阿司匹林的藥物研究-醫學(xué)論文

　　摘要：阿司匹林,學(xué)名又叫乙酰水楊酸(ASA),自問(wèn)世以來(lái)是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥,也是作為比較和評價(jià)其他藥物的標準制劑。近年來(lái),由研究發(fā)現它可以通過(guò)不可逆抑制環(huán)氧化酶-1(COX-1)的活性,抑制血小板的聚集的作用。被付昂凡的應用到心腦血管疾病預防抗血小板。它可以將各類(lèi)栓塞和血栓形成發(fā)生率降低25%。但是,經(jīng)過(guò)長(cháng)期訪(fǎng)查,發(fā)現大多數患者即使接受了ASA的治療,還是有血管事件復發(fā),于是提出了ASA抵抗(AR)。

　　關(guān)鍵詞：阿司匹林;藥物研究

　　1、AR的定義及相關(guān)研究

　　阿司匹林主要通過(guò)不可逆地將脂肪酸環(huán)氧合酶-1(COX-1)活性部位附近的529位絲氨酸乙�；�,阻斷花生四稀酸生成前列腺素H,從而減少血栓素A2(TXA2)的生成,抑制血小板聚集。臨床試驗證明,仍有一部分患者服用阿司匹林后再發(fā)心腦血管缺血性事件。因此,一些學(xué)者提出了“阿司匹林抵抗”這一概念。

　　通常從兩方面來(lái)定義AR:

　�、俜�用常規劑量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者,即ADP誘導的血小板聚集率≥70%,及以5×10-3mg/ml花生四烯酸誘導的血小板聚集率≥20%,有學(xué)者稱(chēng)為“生化阿司匹林抵抗”;

　�、谂R床上使用治療劑量的阿司匹林仍發(fā)生血栓事件,稱(chēng)為“臨床阿司匹林抵抗”。臨床阿司匹林抵抗有助于確定動(dòng)脈栓塞高�；颊�,并隨之采取某些干預措施來(lái)預防致死或致殘,因而有更大的臨床價(jià)值。Weber等學(xué)者應用簡(jiǎn)單的生物化學(xué)方法和體外試驗,將AR分型為:Ⅰ型抵抗(藥動(dòng)學(xué)型),阿司匹林在體內不能抑制血栓素生成,但體外加入100mmol/L濃度的阿司匹林能完全抑制膠原介導的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(藥效學(xué)型),阿司匹林在體內外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗),非血小板依賴(lài)的血小板活化,指盡管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成,但低濃度的膠原(1mg/m1)便可引發(fā)血小板聚集。

　　2、AR的可能機制

　　雖然目前對AR的研究比較多,但是對AR的機制目前還不是很清楚,主要有以下幾種:

　　2.1劑量不足或患者依從性差

　　這種情況目前被認為是產(chǎn)生AR的主要原因。其劑量在100mg/d就可以產(chǎn)生對血栓素A2的抑制。有研究顯示,阿司匹林的抗栓效應每日75～150mg與更高劑量等效,而小于75mg則效果不確定。在我國,某些醫生所用的劑量往往在50mg/d甚至更低。計量過(guò)低的阿司匹林顯然不能產(chǎn)生充分的抗血小板效應,因而患者發(fā)生血栓性事件的可能性就高。此外,由于當心阿司匹林的副作用而自行減小劑量或不能堅持長(cháng)期服用,也是影響阿司匹林臨床效果的重要因素。

　　2.2與基因多態(tài)性有關(guān)

　　(1)環(huán)氧化酶基因多態(tài)性,導致AR。ASR抗血小板作用機制主要是抑制環(huán)氧化酶COX-1 530位絲氨酸發(fā)生不可逆的乙�；�,從而使該酶失活。而COX-1基因存在多態(tài)性,Kawasaki等提出不同的個(gè)體之間存在COX-1基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)現象,這種多態(tài)性可影響COX-1蛋白結構或構象,使其對ASR的敏感性不均一,結果使COX-1不能被ASR滅活,從而影響ASR的抗血小板作用。

　　(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多態(tài)性,導致AR。血小板聚集共同的最后通路是凝血因子Ⅰ與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結合。GPⅡb/Ⅲa復合體的多態(tài)性在于Ⅲa亞單位的多態(tài)性,定位在17號染色體上的血小板糖蛋白Ⅲa亞單位基因出現單核苷酸變異,導致二等位基因PIA1/A2的產(chǎn)生。PIA2陰性的患者,容易產(chǎn)生AR,臨床再發(fā)血栓事件幾率增加。

　　2.3環(huán)氧化酶的關(guān)系

　　環(huán)氧化酶(COX)存在兩種異構體,即環(huán)氧化酶1(COX-1)和環(huán)氧化酶2(COX-2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2和前列腺素H2等前列腺素合成過(guò)程中的關(guān)鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應,主要是通過(guò)使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。COX-1主要存在于血小板和腎臟中,而COX-2主要存在于血小板、血管內皮細胞及平滑肌細胞中,存在于血小板中的COX-1是一定的,阿司匹林通過(guò)絲氨酸抑制其活性,COX-2也是同理。但是當有炎癥刺激時(shí),COX-2在有核細胞中的表達就增強10-20倍,而且阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。所以阿司匹林需要抑制90%以上的A2生成才能發(fā)揮其血栓作用,這就是血小板存在較高濃度COX-2患者發(fā)生AR的一個(gè)機制。

　　2.4其他血小板活化途徑的作用

　　血小板激活途徑包括A2、ADP、凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受體等,阿司匹林僅僅阻斷A2途徑,所以當凝血酶、5-羥色胺、ADP、TXA2、腎上腺素等誘導劑存在時(shí)可通過(guò)其他途徑引起血小板聚集,導致AR。有核細胞如單核細胞因含血栓素合成酶,也可由前列腺素H2合成血栓素。其他引起血小板聚集的物理因素有高剪切應力。

　　2.5其他因素

　　除上述導致AR的因素之外,還存在著(zhù)許多其他因素。

　�、偃缭诩膊∵^(guò)程中,機體對藥物反應性的影響,包括年齡、遺傳等因素。在穩定的冠心病人群中,22%的患者在休息狀態(tài)時(shí)對阿司匹林敏感,而運動(dòng)試驗后立即變?yōu)锳R。心血管手術(shù)期間,阿司匹林的抗血小板效應明顯降低。

　�、谄渌�非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥物的影響:如布洛芬等。

　�、蹆翰璺影匪�平增加運動(dòng)通過(guò)提高Ⅷ因子水平及血小板活性影響凝血功能,阿司匹林治療的患者運動(dòng)后血小板聚集性增加,可能與兒茶酚胺水平增加有關(guān),體育運動(dòng)及其他應急情況下,兒茶酚胺水平增加可能導致阿司匹林抵抗。

　　3、結語(yǔ)

　　對于A(yíng)R,還存在很多未知因素,其復雜性和群體特征性是并存的,需進(jìn)一步深入研究。我們不能因為AR得存在而放棄ASR的應用。目前對于A(yíng)R的治療還在摸索的階段,如果能夠綜合中西醫的優(yōu)點(diǎn)結合治療AR,相信會(huì )有益于A(yíng)R患者和醫學(xué)的發(fā)展。

　　參考文獻：

　　[1] 陳哲,張健,李春盛,等.辛伐他汀對老年血脂異�；颊叩难�脂及血小板活化功能的影響[J].醫師進(jìn)修雜志內科版,2005.

【阿司匹林的藥物研究-醫學(xué)論文】相關(guān)文章：

臨床醫學(xué)中的藥物警戒-臨床醫學(xué)論文10-09

腫瘤藥物的研究現狀以及發(fā)展趨勢08-14

醫學(xué)論文05-16

(精品)醫學(xué)論文05-22

[精華]醫學(xué)論文05-25

[優(yōu)]醫學(xué)論文05-25

[推薦]醫學(xué)論文05-20

醫學(xué)論文[薦]05-21

醫學(xué)論文(精華)05-25

醫學(xué)論文經(jīng)典(15篇)05-21