當前乳腺癌診治中的病理學(xué)新發(fā)展-醫學(xué)論文論文范例
乳腺癌是我國女性常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，其死亡率僅次于肺癌而位居第二位，且發(fā)病率呈直線(xiàn)上升趨勢。據上海市統計，乳腺癌發(fā)病率已從1972年的17/10萬(wàn)上升至1993年的37/10萬(wàn)。近年來(lái)，在有關(guān)乳腺癌的病因、診斷、治療、預后判斷及乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的分子生物學(xué)變化等的研究出現了許多新的進(jìn)展。
一、關(guān)于乳腺癌的早期診斷
乳腺癌的早期診斷需要病理科、外科和放射科醫師的緊密協(xié)作：以往的早期乳腺癌病人多因能觸及腫塊，而腫塊較小，被認為尚處于臨床早期，實(shí)際上這并非真正意義上的早期診斷。早期診斷應是針對在臨床上觸及不到腫塊的乳腺癌病人而言，即亞臨床狀態(tài)。乳腺X線(xiàn)檢查是早期發(fā)現乳腺癌的重要方法。某些臨床觸及不到的病變，在X線(xiàn)片上可表現為小結節、微小鈣化或局限致密區，結合病理學(xué)檢查可在這些病變中發(fā)現早期乳腺癌。乳腺X線(xiàn)立體定位穿刺活檢是90年代開(kāi)展起來(lái)的新技術(shù)。它是在常規乳腺X線(xiàn)片的基礎上，通過(guò)在電子計算機立體定位儀的導引下，將乳腺穿刺針直接刺入可疑病變區，取得活體組織標本，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。該技術(shù)具有先進(jìn)、定位準確、操作簡(jiǎn)單、安全可靠、病人痛苦小，準確率高的優(yōu)點(diǎn)。應用此技術(shù)為常規檢查無(wú)法確診的某些乳腺微小病變的早期診斷開(kāi)辟了廣闊的前景。對病理醫師來(lái)說(shuō)，該技術(shù)的優(yōu)勢在于彌補了外科切取活檢和針吸細胞學(xué)檢查定位困難的不足。由于所取標本有一定體積，組織量多，可進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，所以?xún)r(jià)值頗大，既可為臨床基礎研究提供更多的資料，又可望提高乳腺微小病變的早期診斷水平。
立體定向進(jìn)行乳腺活檢的方法也在日益更新，如由傳統的傳統針芯活檢(conventionalcorebiopsy，CCB)，真空輔助針芯活檢(vacuum-assistedcorebiopsy，VACB)發(fā)展到今日的高級乳腺活檢(advancedbreastbiopsyinstrumentation，ABBI)［1］。ABBI具有一次性取材，組織塊大且結構完整的特點(diǎn)，可使病理診斷的準確性大大提高。相比較而言，傳統的細針穿刺活檢只能依據細胞學(xué)特征做診斷。但需要注意的是，這些檢查不適用于判斷腫瘤邊緣是否切除干凈以及不典型增生、放射狀疤痕的診斷。
病理學(xué)上，導管上皮不典型增生（ADH）與導管內癌（DCIS）、小葉不典型增生（ALH）與小葉原位癌（LCIS）的鑒別一直是一個(gè)難題。嚴格來(lái)說(shuō)，ADH增生的單形性圓形細胞累及的導管或聚集的小導管橫切面不應超過(guò)2mm，有時(shí)肌上皮也參與增生。當增生時(shí)導管內有少量癌細胞特征出現，而整個(gè)結構仍象典型的導管內上皮增生時(shí)，仍應診斷為ADH。按Page等的標準［2］，DCIS應至少在2個(gè)導管腔內具有下列特點(diǎn)：(1)細胞一致性；(2)細胞之間腔隙圓而規則或形成微乳頭的細胞形態(tài)一致；（3）細胞核深染。ALH與LCIS相比細胞較粘著(zhù)。ALH往往只是部分小葉單元被累及，而LCIS常累及1個(gè)或多個(gè)小葉單元的大部分。ALH腺泡腔不完全消失，仍清晰可見(jiàn)，而LCIS腺泡腔常完全消失。不典型增生與原位癌在形態(tài)上有許多相似之處，且有報道在A(yíng)DH中發(fā)現部分上皮細胞的克隆性增殖，因此從形態(tài)上鑒別不典型增生與原位癌往往帶有一定的主觀(guān)性。
乳腺癌的早期診斷依賴(lài)分子生物學(xué)和分子流行病學(xué)新技術(shù)：通過(guò)傳統病理形態(tài)來(lái)早期診斷乳腺癌的概念已逐步發(fā)生了改變。隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌的研究由細胞病理學(xué)進(jìn)入分子病理學(xué)領(lǐng)域：乳腺癌中越來(lái)越多的分子缺陷被揭示，許多分子生物學(xué)技術(shù)被用于乳腺癌的早期診斷，分子病理診斷已逐步成為乳腺癌診斷的一個(gè)重要內容。國外已有報道，通過(guò)針吸活檢組織或細胞學(xué)穿刺進(jìn)行乳腺可疑病變中微量DNA或RNA的提取，并從分子水平檢測基因異常，可早期發(fā)現乳腺癌。較多的報道還包括對有家族性乳腺癌病史的特定人群進(jìn)行BRCA1、BRCA2基因異常的檢測［3］，對高危人群進(jìn)行端粒酶活性、8q染色體短臂缺失的檢測［4］等。有家族性乳腺癌病史的女性，如果攜帶BRCA1基因突變，在40歲左右約20%發(fā)生乳腺癌，到50歲左右達51%，70歲左右達87%。檢測BRCA1基因的胚系突變，有利于高危人群的早期發(fā)現和早期治療，降低乳腺癌的死亡率。但從我國國情來(lái)看，大規模普查費用昂貴，且有家族史的乳腺癌病人BRCA1、BRCA2基因突變率報道不一，因此某些檢測的實(shí)用價(jià)值還需探討。對普查陽(yáng)性者如何進(jìn)一步處理、對這些人由此產(chǎn)生的心理壓力及某些倫理問(wèn)題該如何解決等還需進(jìn)行大量深入的工作。
二、乳腺癌的預后指標
淋巴結轉移仍是目前判斷預后和制定治療方案的主要參考指標。然而單靠淋巴結轉移狀況來(lái)評估病人的預后，將影響對相當數量病人的正確判斷。目前已經(jīng)明確，不利于乳腺癌預后的因素包括Ki-67、增殖細胞核抗原（PCNA）等增殖指數增高，c-erbB-2蛋白的過(guò)度表達、p53基因突變、癌胚抗原（CEA）、組織蛋白酶D陽(yáng)性等；有利于預后的因素有雌激素受體(ER)、PS2陽(yáng)性、nm23高表達、p27高表達等。國際上最新報道抗細胞凋亡的多功能蛋白BAG-1［5］、纖維蛋白溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)［6］、血漿血小板反應蛋白（PTSP）也是與乳腺癌預后獨立相關(guān)的因素。但是直到目前為止，即使某些出現頻率較高的染色體、基因結構改變或蛋白表達的異常，也還沒(méi)完全成為適合于臨床常規應用的檢測指標。其原因有如下幾方面：（1）乳腺癌的組織學(xué)類(lèi)型較多，而各種報道中分析的腫瘤類(lèi)型不盡相同。（2）檢測的預后指標種類(lèi)廣泛，包括蛋白或其他抗原、染色體、mRNA、DNA等。（3）各種檢測技術(shù)的規范性還欠佳。（4）研究標本來(lái)自新鮮組織還是細胞系，是否甲醛固定、石蠟包埋組織，也可能造成實(shí)驗結果的差異。預后因素研究的種種復雜性，要求我們立足于大樣本材料，用統一的診斷標準和規范化的技術(shù)進(jìn)行分析，必要時(shí)可開(kāi)展多單位、多部?諾男作。我們認為c-erbB-2、ER、Ki-67、DNA倍體數這幾個(gè)指標的臨床意義明確，檢測方法穩定可靠、簡(jiǎn)便易行，一般病理醫師均能掌握，應加以開(kāi)展普及。
三、乳腺癌的淋巴結清掃——前哨淋巴結的組織病理學(xué)檢測
早期診斷手段的提高使得大量早期乳腺癌病人被發(fā)現。對于早期乳腺癌，腋窩淋巴結檢查雖然可以了解乳腺癌的預后情況，但意義不大，尤其是對于那些體檢未捫及腋窩淋巴結者需要尋找新的預后判斷方法。前哨淋巴結活檢是應運而生的一種新方法［7，8］。所謂前哨淋巴結即引流某一原發(fā)性腫瘤的第一站淋巴結（乳腺癌中包括腋窩淋巴結或內側象限乳腺癌病人的乳內淋巴結）。它接受淋巴液的引流量最大，最容易含有轉移的腫瘤細胞。由于淋巴結轉移是一個(gè)逐步的過(guò)程，因此前哨淋巴結的情況可以反映整個(gè)腋窩淋巴結的狀態(tài)。如果前哨淋巴結有轉移，則應進(jìn)一步進(jìn)行腋窩淋巴結清掃，如果前哨淋巴結陰性，則不進(jìn)行清掃。具體操作步驟如下：向腫瘤四周注射一種放射性物質(zhì)或藍色染料,一定時(shí)間后在腫瘤同側腋窩下部作一切口，切除攝取了藍色染料或放射性物質(zhì)的淋巴結（即前哨淋巴結），進(jìn)行石蠟切片判斷有無(wú)轉移［9］。前哨淋巴結的狀態(tài)與整個(gè)腋窩淋巴結是否有轉移高度一致，兩者的吻合率可達95%～98%。而且在某些情況下，對前哨淋巴結進(jìn)行連續切片、免疫組織化學(xué)檢測和逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測，可在常規腋窩淋巴結清掃沒(méi)有發(fā)現轉移的淋巴結中找到轉移。不過(guò)在應用前哨淋巴結活檢進(jìn)行冷凍切片診斷時(shí)可出現一?ǖ募僖跣裕因為一些微小的轉移癌可能會(huì )被忽略?/P>
國際上對該項工作的開(kāi)展已較為廣泛，但在國內僅少數醫療單位剛起步。我們倡議用前哨淋巴結切除來(lái)代替常規的淋巴結清掃術(shù)。這樣可以使某些不必要進(jìn)行淋巴結清掃的病人避免因此而帶來(lái)的一些并發(fā)癥，使腋窩淋巴結切除由原來(lái)的治療性切除轉變?yōu)樵\斷性取材。
四、乳腺癌骨髓微轉移的檢測
骨髓是乳腺癌轉移的常見(jiàn)部位，而且常常是乳腺癌發(fā)生遠處轉移首先累及的器官。目前常規的骨髓細胞學(xué)檢查往往不能發(fā)現早期病人骨髓中的微轉移，骨掃描、骨骼的X線(xiàn)檢查等對早期骨髓微轉移的檢測意義也不大。如何提高骨髓微轉移的檢出率具有重要意義。
1．應用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測乳腺癌骨髓微轉移：乳腺癌為上皮性腫瘤，而骨髓屬間葉來(lái)源，本身無(wú)上皮性抗原的表達，故可應用針對上皮抗原如細胞角蛋白、上皮膜抗原（EMA）等單克隆抗體進(jìn)行染色。Osborne等［10］以乳腺癌細胞系（MCF-7）按不同細胞濃度與正常骨髓細胞相混合，然后進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，能檢測出2×105骨髓細胞中的一個(gè)癌細胞。利用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測乳腺癌微轉移有一定的局限性，如某些正常骨髓細胞可能會(huì )出現不同程度的交叉反應，腫瘤細胞表面抗原表達的不均一性也可能影響對轉移細胞的正確評判。故在實(shí)際應用中，目前用多種抗體組成所謂的“雞尾酒方法”，既可降低假陰性率，又可減少假陽(yáng)性。
2．利用RT-PCR技術(shù)檢測乳腺癌骨髓微轉移：RT-PCR在檢測腫瘤隱匿性微小轉移灶方面，無(wú)論是敏感性還是特異性均優(yōu)于以往的方法。與免疫組織化學(xué)染色相比，敏感性可增加10～100倍。Datta等［11］運用RT-PCR檢測外周血和骨髓中細胞角蛋白19（CK19）的mRNA，結果6例淋巴結陰性的Ⅳ期乳腺癌病人中5例發(fā)現骨髓微轉移。Schoenfeld等［12］將MCF-7細胞與正常骨髓細胞按不同濃度混合，結果免疫組織化學(xué)能檢測出1/105的MCF-7細胞，而RT-PCR方法能測出1/106的MCF-7細胞，其檢測敏感性比免疫組織化學(xué)提高10倍。當然，RT-PCR檢測最好能與免疫組織化學(xué)相結合，這樣可以給腫瘤細胞以正確的定位，排除上皮細胞污染所導致的假陽(yáng)性。骨髓微轉移與乳腺癌的預后、復發(fā)、轉移有明顯相關(guān)性。確定具有早期復發(fā)、轉移危險的高危人群，在其發(fā)展為臨床轉移之前，給予積極輔助治療，可以降低乳腺癌病人的復發(fā)、轉移率。此外，骨髓微轉移檢測還可作為判定治療療效
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