淺談核酸藥物-醫學(xué)論文

　　摘要：核酸藥物是各種具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脫氧核糖核苷酸(DNA)，主要在基因水平上發(fā)揮作用。一般認為，核酸藥物包括Aptamer、抗基因(Antigene)、核酶(Ribozyme)、反義核酸(Antisencenucleic acid)、RNA干擾劑。由于其具有特異性針對致病基因，也就是說(shuō)具有特定的靶點(diǎn)和作用機制，因此核酸藥物具有廣泛的應用前景。該文就核酸藥物的分類(lèi)簡(jiǎn)要介紹核酸藥物及其研究進(jìn)展。

　　關(guān)鍵詞：核酸Aptamers　抗基因　核酶　反義核酸　RNA干擾

　　1　Aptamers

　　Aptamer指的是能結合蛋白或其他小分子物質(zhì)的單鏈或雙鏈寡核苷酸。。體外篩選技術(shù)的發(fā)展和PCR技術(shù)的應用，使得Aptamer的研究近年來(lái)有了長(cháng)足的進(jìn)步，篩選到了一大批能與各種蛋白或小分子特異緊密結合的核酸分子(Apta-mer)。這些Aptamer包含了RNA、雙鏈DNA、單鏈DNA等多種形式的寡聚核苷酸，其配體的性質(zhì)各異。用于抗病毒的aptamer多為RNA分子，與基因表達調控有關(guān)的重要病毒蛋白作為其作用靶點(diǎn)，如HCV NS3-4A蛋白酶等均是理想的藥物篩選靶點(diǎn)。

　　2　抗基因(Antigene)

　　抗基因核酸化合物能與基因組在復制泡或轉錄泡處結合，對兩個(gè)過(guò)程都有影響，但只對轉錄過(guò)程的影響具有基因特異性。目前發(fā)現的抗基因大多是DNA。Roy等人設計了與干擾素表達調控元件特異性結合的寡核苷酸，可抑制干擾素的表達。。研究表明，B-arrestin2有望成為抑制嗎啡耐受的形成以及逆轉嗎啡耐受狀態(tài)的有效靶點(diǎn)。高峰等人構建攜帶B―aires-tin2抗基因RNA的表達載體可有效下調NGl08215神經(jīng)細胞B-arrestin2的表達，實(shí)現基因沉默效應。

　　3　核酶(Ribozyme)

　　具有催化功能的RNA和DNA，分別稱(chēng)為酶性RNA和酶性DNA，兩者統稱(chēng)核酶(Nucleozyme)。理論上，通過(guò)人工設計，核酶可以從mRNA水平對活體細胞內的任何基因進(jìn)行滅活，從而調控相應蛋白的表達，以達到治療疾病的目的。目前對于核酶治療癌癥等的研究較多。王神琴等利用小發(fā)卡狀RNA單獨及聯(lián)合脫氧核酶對鼻咽癌細胞中EB病毒潛伏膜蛋白1(LMPl)基因表達的抑制作用進(jìn)行研究。研究發(fā)現，小發(fā)卡狀RNA聯(lián)合脫氧核酶能夠提高抑制膜蛋白1基因表達的效率，為探討聯(lián)合基因治療在鼻咽癌基因治療中的可行性提供實(shí)驗基礎。暑。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的過(guò)表達在腫瘤組織血管形成中起著(zhù)重要作用，已經(jīng)明確報道，大多數結腸癌組織的VEGF存在過(guò)表達。常樹(shù)建等成功構建了抗-VEGF發(fā)夾狀核酶腺病毒載體，發(fā)現其對人結腸癌HT-29細胞感染率可達80%。并對其VEGF的表達有明顯的抑制作用�？挂籚EGF發(fā)夾狀核酶在卵巢腫瘤細胞及移植瘤上也顯示了一定的抗腫瘤作用。

　　4　反義核酸(Antisence)

　　反義核酸是指能與特定mRNA精確互補、特異阻斷其翻譯的RNA或DNA分子。利用反義核酸特異地封閉某些基因表達，使之低表達或不表達，這種技術(shù)即為反義核酸技術(shù)。它包括反義RNA、反義DNA和核酶三大技術(shù)。與傳統藥物主要是直接作用于致病蛋白本身的原理相比，反義核酸作為直接作用于致病編碼基因的治療藥物，它顯示出諸多優(yōu)點(diǎn)。

　　(1)高度特異性：反義核酸藥物通過(guò)特異的堿基互補配對作用于靶RNA或DNA，猶如“生物導彈”。

　　(2)高生物活性、豐富的信息量;反義核酸是一種攜帶特定遺傳信息的信息體，堿基排列順序可千變萬(wàn)化，不可窮盡。(3)高效性：直接阻止疾病基因的轉錄和翻譯。(4)最優(yōu)化的藥物設計：反義核酸技術(shù)從本質(zhì)上是應用基因的天然順序信息，實(shí)際上是最合理的藥物設計。(5)低毒、安全：反義核酸尚未發(fā)現其有顯著(zhù)毒性，盡管其在生物體內的存留時(shí)間有長(cháng)有短，但最終都將被降解消除，這避免了如轉基因療法中外源基因整合到宿主染色體上的危險性。目前，應用反義核酸治療惡性腫瘤，已在神經(jīng)母細胞瘤、膀胱癌、多發(fā)骨髓瘤、乳腺癌、胃癌中取得了一定的療效，并且以反義寡核苷酸藥物的應用最為廣泛有效。福米韋生(fomivirsen)通過(guò)美國FDA批準成為第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的ASODN類(lèi)藥物。其他ASODN類(lèi)藥物ISIS2302，ISIS3521/CGP64128A和G3139等在臨床試驗中也表現出良好的療效。

　　5　RNA干擾劑

　　RNA干擾(RNA interference，RNAi)是指在進(jìn)化過(guò)程中高度保守的、由雙鏈RNA(double-stranded RNA，dsRNA)誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現象，是生物長(cháng)期進(jìn)化過(guò)程中對病毒、轉錄因子和其他轉移核酸等外源物質(zhì)的防御系統。由于使用RNAi技術(shù)可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因的表達，所以該技術(shù)已被廣泛用于探索基因功能和傳染性疾病及惡性腫瘤的基因治療領(lǐng)域。胡曉霞等設計了不同的siRNA，是針對卵巢癌細胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶9基因。結果顯示，這些siRNA不同程度地抑制了蛋白酶9基因的表達，從而抑制了卵巢癌細胞的黏附和轉移。對于血液系統最主要的惡性腫瘤之一的白血病，近年來(lái)的研究表明大部分是基因相關(guān)性腫瘤，因此，RNAi也廣泛應用于白血病的相關(guān)基因功能研究上�，F時(shí)，已對nm23、SUZl2、iASPP、PNAS-2等基因進(jìn)行相關(guān)的研究，結果表明，該些基因可能參與了白血病細胞的增殖和凋亡過(guò)程。。這些致病基因的研究，直接為疾病的治療提供可行的研究基礎。

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