抗生素瓶粉針生產(chǎn)工藝設備

　　抗生素瓶粉針生產(chǎn)工藝設備的剖析【1】

　　【摘要】從抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設備的概要出發(fā)，分析了其主要存在的問(wèn)題，并提出了相關(guān)改進(jìn)建議。

　　【關(guān)鍵詞】抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設備 問(wèn)題 改進(jìn)建議

　　在小容量注射劑中，粉針劑的技術(shù)已相對成熟，與小容量溶體注射劑相比，具有穩定性高、運輸方便等優(yōu)點(diǎn)，正是因其獨特的劑型優(yōu)越性在國內的主要劑型中占有極其重要的地位，成為藥廠(chǎng)主打產(chǎn)品的劑型。

　　抗生素瓶?jì)龈煞坩樑c粉針劑生產(chǎn)設備一般由聯(lián)動(dòng)線(xiàn)組成。

　　在生產(chǎn)過(guò)程中，習慣上把洗瓶機、隧道式滅菌干燥機、分裝機、軋蓋機這幾個(gè)單機組合成聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線(xiàn)，稱(chēng)為無(wú)菌粉末洗烘灌軋聯(lián)動(dòng)線(xiàn)。

　　1、抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設備的概要

　　1.1 洗瓶機 毛刷式洗瓶機是此類(lèi)劑型生產(chǎn)應用較早的一種洗瓶設備，通過(guò)設備上設置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，以達到清洗目的，由于毛刷易脫毛或有二次污染的風(fēng)險，目前已逐步被淘汰。

　　超聲波洗瓶機在國外20世紀50年代就得到應用，至20世紀70年代后期中國開(kāi)始引進(jìn)超聲波洗瓶機，將毛刷洗瓶改為超聲波(空化)清洗，洗瓶清潔度顯著(zhù)提高。

　　立式轉鼓結構的超聲波清洗機是目前制藥行業(yè)應用較廣、效果較好的洗瓶機。

　　立式洗瓶機的洗瓶原理：進(jìn)瓶后，抗生素瓶沒(méi)入水槽中約1 min，水槽中加裝超聲波發(fā)生器，當超聲波開(kāi)啟時(shí)，在瓶子內外表面形成細微氣泡，當氣泡瞬間爆炸時(shí)在玻瓶接觸處形成“氣穴”現象，可清除玻瓶?jì)韧獗砻娴奈酃�，水溫保持�?0℃效果更佳。

　　之后，采用絞龍進(jìn)瓶，機械手夾瓶、翻轉、轉鼓連續回轉，洗瓶噴針作往復擺動(dòng)、跟蹤運動(dòng)，瓶子在倒立狀態(tài)下完成水氣交替噴射沖洗。

　　還有一類(lèi)超聲波洗瓶機為隧道式，目前國內仍然有廠(chǎng)家制造。

　　1.2 隧道式滅菌干燥機 滅菌干燥設備的最終目的是對洗凈后的抗生素瓶進(jìn)行干燥和除熱原滅菌。

　　在抗生素瓶類(lèi)凍干粉針與粉針劑生產(chǎn)中最為廣泛的是隧道式。

　　隧道式滅菌干燥機分為熱風(fēng)循環(huán)與遠紅外加熱2種，均分為預熱段、高溫滅菌段、冷卻段3個(gè)部分，抗生素瓶依次通過(guò)上述3個(gè)區域，達到干燥和滅菌、除熱原的目的。

　　1.3 分裝設備 抗生素瓶無(wú)菌粉末分裝機是將無(wú)菌的粉末藥品定量分裝在經(jīng)過(guò)滅菌干燥的抗生素瓶?jì)�，并蓋緊膠塞密封，按其結構型式可分為氣流分裝機和螺桿分裝機。

　　1.4 抗生素瓶軋蓋機 軋蓋機是用鋁(鋁塑復合)蓋對裝完粉劑、蓋好膠塞的抗生素瓶進(jìn)行再密封。

　　軋蓋裝置是軋蓋機的核心部分，作用是鋁(鋁塑復合)蓋扣在瓶口上后，將鋁(鋁塑復合)蓋緊密牢固地包封在瓶口上。

　　軋蓋裝置的結構型式有三刀和單刀2種。

　　其中，三刀滾壓式有瓶子不動(dòng)和瓶子隨動(dòng)2種型式。

　　1.5 國內外抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設備的發(fā)展簡(jiǎn)況 國外粉針劑生產(chǎn)設備發(fā)展很快，有許多公司都生產(chǎn)成套粉針劑生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線(xiàn)及單元設備。

　　這些公司生產(chǎn)的粉針劑生產(chǎn)設備型式又各有不同，但共同的特點(diǎn)是：技術(shù)性能先進(jìn)，自動(dòng)化程度高，運行穩定可靠，成品質(zhì)量好，符合GMP，且總是根據使用需要不斷改進(jìn)，基本上代表了當今世界粉針劑生產(chǎn)設備的水平。

　　目前國內已仿制開(kāi)發(fā)了符合國情的成套生產(chǎn)線(xiàn)及單元設備，已能為制藥廠(chǎng)提供符合GMP的粉針劑設備。

　　而且該類(lèi)設備價(jià)格比較合理，實(shí)用性、穩定性還可以，有關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)通過(guò)一定級別的技術(shù)鑒定，所以用戶(hù)選購數量較多。

　　但與國外先進(jìn)水平相比，還有待改進(jìn)與提高，尤其是聯(lián)動(dòng)線(xiàn)的模塊化、數控型設計應為主流方向，要充分考慮在線(xiàn)檢測裝置，盡量降低風(fēng)險。

　　2、抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設備存在的問(wèn)題與改進(jìn)建議

　　2.1 隧道式滅菌干燥機 隧道式干燥滅菌箱有熱風(fēng)循環(huán)與遠紅外加熱2種，我認為應采用經(jīng)高效過(guò)濾的高潔凈度熱空氣物質(zhì)循環(huán)技術(shù)，以確保箱內潔凈，達到滅菌干燥與除熱原的目的。

　　然而，遠紅外輻射加熱易產(chǎn)生溫度不均勻區域，有低溫死區。

　　雖然，熱風(fēng)循環(huán)型有其特點(diǎn)，但我認為還存在3個(gè)問(wèn)題。

　　2.2 分裝機

　　2.2.1 上料 要從無(wú)菌保證角度來(lái)考慮分裝區域上料問(wèn)題的。

　　現階段藥廠(chǎng)購買(mǎi)的無(wú)菌原料基本上是采用小容器密閉包裝，分裝時(shí)大多在層流罩下采用人工上料，其將無(wú)菌粉末倒入分裝機的料斗，操作時(shí)操作工的手及容器必然處于層流罩的下方、分裝機的上方，殊不知，這種操作會(huì )帶來(lái)交叉污染的隱患，而無(wú)菌粉末分裝的核心質(zhì)量保證要求是整個(gè)過(guò)程的無(wú)菌保證，任何一個(gè)可能導致隱患的細節均必須采取措施。

　　目前有的藥機企業(yè)在分裝機上設計了機械上料裝置，雖然解決了在分裝區域上方加料產(chǎn)生的交叉污染問(wèn)題，但還要意加料設備應便于清潔與滅菌。

　　2.2.2 裝量檢測 目前大多藥廠(chǎng)采用的是分裝過(guò)程中操作人員定時(shí)間、定數量抽樣檢測裝量，這種方法無(wú)論是從無(wú)菌保證還是裝量偏差控制方面都存在缺陷。

　　從藥廠(chǎng)需求的角度考慮，迫切需要國內的藥機企業(yè)研發(fā)在線(xiàn)稱(chēng)重裝置，避免人工操作帶來(lái)的質(zhì)量隱患。

　　2.2.3 產(chǎn)量 藥廠(chǎng)需要高產(chǎn)量的分裝機，但螺桿式分裝機自身的特性決定了其單頭速度不可能大幅度提高，現在普遍采用的是增加中間過(guò)渡下料盤(pán)的方式，理論上講確實(shí)提高了產(chǎn)量，但應該注意一個(gè)細節，那就是國產(chǎn)無(wú)菌原料的料性差異性很大，有的黏性大、有的粉體輕，增加了過(guò)渡盤(pán)，對裝量極小的粉針劑而言，極有可能造成裝量差異大的情況，因此，需要藥機企業(yè)繼續研究，開(kāi)發(fā)新的高產(chǎn)量的分裝機。

　　3、結束語(yǔ)

　　從抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設備的概要出發(fā)，分析了其主要存在的問(wèn)題，并提出了相關(guān)改進(jìn)建議。

　　應該說(shuō)，近幾年里我國的制藥裝備行業(yè)發(fā)展速度較快，與進(jìn)口設備之間的差距也在逐步減小，制藥設備的各個(gè)分類(lèi)領(lǐng)域出現了一些幾乎與進(jìn)口設備相媲美的產(chǎn)品，相信中國的制藥裝備行業(yè)將會(huì )有長(cháng)足的進(jìn)步。

　　抗生素生產(chǎn)工藝【2】

　　摘要： 現代抗生素工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程：菌種→孢子制各→種子制備→發(fā)酵→發(fā)酵液預處理→提取及精制→成品包裝 。

　　主題詞：抗生素 生產(chǎn) 工藝

　　中圖分類(lèi)號：R453.2

　　一、菌種

　　從來(lái)源于自然界土壤等，獲得能產(chǎn)生抗生素的微生物，經(jīng)過(guò)分離、選育和純化后即稱(chēng)為菌種。

　　菌種可用冷凍干燥法制備后，以超低溫，即在液氮冰箱(-190℃～-196℃)內保存。

　　所謂冷凍干燥是用脫脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起，經(jīng)真空冷凍、升華干燥后，在真空下保存。

　　如條件不足時(shí)，則沿用砂土管在0℃冰箱內保存的老方法，但如需長(cháng)期保存時(shí)不宜用此法。

　　一般生產(chǎn)用菌株經(jīng)多次移植往往會(huì )發(fā)生變異而退化，故必須經(jīng)常進(jìn)行菌種選育和純化以提高其生產(chǎn)能力。

　　二、孢子制備

　　生產(chǎn)用的菌株須經(jīng)純化和生產(chǎn)能力的檢驗，若符合規定，才能用來(lái)制備種子。

　　制備孢子時(shí)，將保藏的處于休眠狀態(tài)的孢子，通過(guò)嚴格的無(wú)菌手續，將其接種到經(jīng)滅菌過(guò)的固體斜面培養基上，在一定溫度下培養5-7日或7日以上，這樣培養出來(lái)的孢子數量還是有限的。

　　為獲得更多數量的孢子以供生產(chǎn)需要，必要時(shí)可進(jìn)一步用扁瓶在固體培養基(如小米、大米、玉米�；螓熎�)上擴大培養。

　　三、種子制備

　　其目的是使孢子發(fā)芽、繁殖以獲得足夠數量的菌絲，并接種到發(fā)酵罐中，種子制備可用搖瓶培養后再接入種子罐進(jìn)逐級擴大培養。

　　或直接將孢子接入種子罐后逐級放大培養。

　　種子擴大培養級數的多少，決定于菌種的性質(zhì)、生產(chǎn)規模的大小和生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)。

　　擴大培養級數通常為二級。

　　搖瓶培養是在錐形瓶?jì)妊b入一定數量的液體培養基，滅菌后以無(wú)菌操作接入孢子，放在搖床上恒溫培養。

　　在種子罐中培養時(shí)，在接種前有關(guān)設備和培養基都必須經(jīng)過(guò)滅菌。

　　接種材料為孢子懸浮液或來(lái)自搖瓶的菌絲，以微孔差壓法或打開(kāi)接種口在火焰保護下按種。

　　接種量視需要而定。

　　如用菌絲，接種量一般相當于0.1%―2%(接種量的%，系對種子罐內的培養基而言，下同) 。

　　從一級種子罐接入

　　二級種子罐接種量一般為5%―20%，培養溫度一般在25―30℃。

　　如菌種系細菌，則在32―37℃培養。

　　在罐內培養過(guò)程中，需要攪拌和通入無(wú)菌空氣。

　　控制罐溫、罐壓，并定時(shí)取樣作無(wú)菌試驗，觀(guān)察菌絲形態(tài)，測定種子液中發(fā)酵單位和進(jìn)行生化分析等，并觀(guān)察無(wú)雜菌情況。

　　種子質(zhì)量如合格方可移種到發(fā)酵罐中。

　　四、培養基的配制

　　在抗生素發(fā)酵生產(chǎn)中，由于各菌種的生理生化特性不一樣，采用的工藝不同，所需的培養基組成亦各異。

　　即使同一菌種，在種子培養階段和不同發(fā)酵時(shí)期，其營(yíng)養要求也不完全一樣。

　　因此需根據其不同要求來(lái)選用培養基的成分與配比。

　　其主要成分包括碳源、氮源、無(wú)機鹽類(lèi)(包括微量元素)和前體等。

　　(1)碳源 主要用以供給菌種生命活動(dòng)所需的能量，構成菌體細胞及代謝產(chǎn)物。

　　有的碳源還參與抗生素的生物合成，是培養基中主要組成之一，常用碳源包括淀粉、葡萄糖和油脂類(lèi)。

　　對有的品種，為節約成本也可用玉米粉作碳源以代淀粉。

　　使用葡萄糖時(shí)，在必要時(shí)采用流加工藝，以有利于提高產(chǎn)量。

　　油脂類(lèi)往往還兼用作消沫劑。

　　個(gè)別的抗生素發(fā)酵中也有用麥芽糖、乳糖或有機酸等作碳源的。

　　(2)氮源 主要用以構成菌體細胞物質(zhì)(包括氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸)和含氮代謝物，亦包括用以生物合成含氮抗生素。

　　氮源可分成兩類(lèi)：有機氮源和無(wú)機氮源。

　　有機氮源中包括黃豆餅粉、花生餅粉、棉籽餅粉(它如果經(jīng)精制以去除其中的棉酚后稱(chēng)phamamedia)。

　　玉米漿、蛋白胨、尿素、酵母粉、魚(yú)粉、蠶蛹粉和菌絲體等。

　　無(wú)機氮源中包括氨水(氨水既作為氮源，也用以調節pH)，硫酸銨、硝酸鹽和磷酸氫二氨等。

　　在含有機氮源的培養基中菌絲生長(cháng)速度較快，菌絲量也較多。

　　(3)無(wú)機鹽和微量元素 抗生素產(chǎn)生菌和其他微生物一樣，在生長(cháng)、繁殖和產(chǎn)生生物產(chǎn)品的過(guò)程中，需要某些無(wú)機鹽類(lèi)和微量元素。

　　如硫、磷、鎂、鐵、鉀、鈉、鋅、銅、鈷、錳等，其濃度與菌種的生理活性有一定影響。

　　因此，應選擇合適的配比和濃度。

　　此外，在發(fā)酵過(guò)程中可加入碳酸鈣作為緩沖劑以調節pH。

　　(4) 前體 在抗生素生物合成中，菌體利用它以構成抗生素分子中的一部分而其本身又沒(méi)有顯著(zhù)改變的物質(zhì)，稱(chēng)為前體(precursor)。

　　前體除直接參與抗生素生物合成外，在一定條件下還控制菌體合成抗生素的方向并增加抗生素的產(chǎn)量。

　　如苯乙酸成苯乙酰胺可用作為青霉素發(fā)酵的前體。

　　丙醇或丙酸可作為紅毒素發(fā)酵的前體。

　　前體的加入量應當適度。

　　如過(guò)量則往往前體有毒性，并增加了生產(chǎn)成本。

　　如不足，則發(fā)酵單位降低。

　　此外，有時(shí)還需要加入某種促進(jìn)劑或抑制劑，如在四環(huán)素發(fā)酵中加入M-促進(jìn)劑和抑制劑溴化鈉，以抑制金霉索的生物合成并增加四環(huán)素的產(chǎn)量。

　　(5)培養基的質(zhì)量 培養基的質(zhì)量應予嚴格控制，以保證發(fā)酵水平，可以通過(guò)化學(xué)分析，并在必要時(shí)作搖瓶試驗以控制其質(zhì)量。

　　培養基的儲存條件對培養基質(zhì)量的影響應予注意。

　　此外，如果在培養基滅菌過(guò)程中溫度過(guò)高、受熱時(shí)間過(guò)長(cháng)亦能引起培養基成分的降解或變質(zhì)。

　　培養基在配制時(shí)的調節其pH亦要嚴格按規程執行。

　　五、發(fā)酵

　　發(fā)酵過(guò)程的目的是使微生物大量分泌抗生素。

　　在發(fā)酵開(kāi)始前，有關(guān)設備和培養基也必須先經(jīng)過(guò)滅菌后再接入種子。

　　接種量一般為10%或10%以上，發(fā)酵期視抗生素品種和發(fā)酵工藝而定，在整個(gè)發(fā)酵過(guò)程中，需不斷通無(wú)菌空氣和攪拌，以維持一定罐壓或溶氧，在罐的夾層或蛇管中需通冷卻水以維持一定罐溫。

　　此外，還要加入消沫劑以控制泡沫，必要時(shí)還加入酸、堿以調節發(fā)酵液的PH。

　　對有的品種在發(fā)酵過(guò)程中還需加入葡萄糖、銨鹽或前體，以促進(jìn)抗生素的產(chǎn)生。

　　對其中一些主要發(fā)酵參數可以用電子計算機進(jìn)行反饋控制。

　　在發(fā)酵期間每隔一定時(shí)間應取樣進(jìn)行生化分析、鏡檢和無(wú)菌試驗。

　　分析或控制的參數有菌絲形態(tài)和濃度、殘糖量、氨基氮、抗生素含量、溶解氧、pH、通氣量、攪拌轉速和液面控制等。

　　其中有些項目可以通過(guò)在線(xiàn)控制。

　　(在線(xiàn)即on line，指不需取樣而直接在罐內測定，然后予以控制)。

　　六、發(fā)酵液的過(guò)濾

　　發(fā)酵液的過(guò)濾和預處理其目的不僅在于分離菌絲，還需將一些雜質(zhì)除去。

　　盡管對多數抗生素品種在生產(chǎn)過(guò)程中，當發(fā)酵結束時(shí)，抗生素存在于發(fā)酵液中，但也有個(gè)別品種當發(fā)酵結束時(shí)抗生素大量殘存在菌絲之中，在此情況下，發(fā)酵液的預處理應當包括使抗生素從菌絲中析出，使其轉入發(fā)酵液。

　　發(fā)酵液的過(guò)濾 發(fā)酵液為非牛頓型液體、很難過(guò)濾。

　　過(guò)濾的難易與發(fā)酵培養基和工藝條件，以及是否染菌等因素有關(guān)。

　　過(guò)濾如用板框壓濾則勞動(dòng)強度大，影響衛生，菌絲流入下水道時(shí)還影響污水處理。

　　故以選用鼓式真空過(guò)濾機為宜，并在必要時(shí)在轉鼓表層涂以助濾劑硅藻土。

　　當轉數旋轉時(shí)，以刮刀將助濾劑連同菌體薄薄刮去一層，以使過(guò)濾面不斷更新。

　　七、抗生素的提取

　　提取時(shí)目的是在于從發(fā)酵液中制取高純度的符合藥典規定的抗生素成品。

　　在發(fā)酵濾液中抗生素濃度很低，而雜質(zhì)的濃度相對地較高。

　　雜質(zhì)中有無(wú)機鹽、殘糖、脂肪、各種蛋白質(zhì)及其降解物、色素、熱原質(zhì)、或有毒性物質(zhì)等。

　　八、抗生素的精制

　　這是抗生素生產(chǎn)最后工序。

　　對產(chǎn)品進(jìn)行精制、烘干和包裝的階段要符合“藥品生產(chǎn)管理規范。

　　(即GMP)的規定。

　　例如其中規定產(chǎn)品質(zhì)量檢驗應合格、技術(shù)文件應齊全、生產(chǎn)和檢驗人員應具有一定素質(zhì);設備材質(zhì)不應能與藥品起反應、并易清洗，空調應按規定的級別要求，各項原始記錄、批報和留樣應妥為保存，對注射品應嚴格按無(wú)菌操作的要求等。

　　抗生素藥品晶型工藝【3】

　　【摘要】抗生素是抗生菌(包括真菌、放線(xiàn)菌、細菌)的次級代謝產(chǎn)物，從發(fā)酵液中提取精制而得。

　　由于提取工藝和選用的溶媒，結晶條件如果不同，同種抗生素可能會(huì )不同晶型。

　　不向的晶型直接影響藥品的生物利用度、穩定性和毒性。

　　因此，對抗生素藥品晶型工藝的研究是非常重要的。

　　【關(guān)鍵詞】抗生素藥品 ;晶型工藝

　　引言：

　　對藥物晶型的研究需要選擇科學(xué)合理的方法，應用準確的技術(shù)，才能夠得到準確的研究分析數據。

　　藥物的晶型是影響藥物臨床療效、穩定性與質(zhì)量可控性的重要因素。

　　在藥物晶型研究中需要選擇合理的方法，應用合適的技術(shù)，才能夠得到準確的研究結果。

　　本文通過(guò)對抗生素藥品晶型工藝的研究，以提升我國藥物晶型分析檢測和質(zhì)量標準控制的水平。

　　同時(shí)為我國晶型藥物的科學(xué)準確分析和合理有效監控提供檢測技術(shù)依據。

　　一、晶型與溶解度和生物利用度的關(guān)系

　　同一種抗生素，晶型不同，其溶解度和生物利用度都會(huì )相差較大，有的甚至于涉及到其有效或無(wú)效的問(wèn)題。

　　相關(guān)研究證明顯示，無(wú)味氯霉素有A型與B型兩種，A型晶體較大，口服后不易被吸收，血藥濃度低，療效很小，被稱(chēng)為無(wú)效的晶型或無(wú)活性晶型，B型體小，口服易被吸收，療效高，被稱(chēng)為活性晶型。

　　利福定的晶型有I、II、III和IV型，而I和IV型生物利用度最高，II型生物利用度低。

　　紅霉素微溶于水，有無(wú)水物、一水物和二水物，并有不同的熔點(diǎn)，不同的晶型，其生物利用度也不相同，我國已開(kāi)始對紅霉素進(jìn)行晶型研究，鹽酸金霉素有不同的晶通，其溶液度相差懸殊，這些都與生物利用度有關(guān)。

　　土霉素和四環(huán)素有不同的晶型，各種晶型在水中的溶解度有的相差數倍，它們的血藥濃度低也可能與其晶型有關(guān)，尚有待進(jìn)一步研究。

　　二、晶型與毒性和不良反應

　　抗生素的晶型，不但與生物利用度有關(guān)，而且與毒性或某些副作用有關(guān)。

　　早在1954年，從匈牙利進(jìn)口的油質(zhì)普魯卡因青霉素，在臨床上普遍反應注射后劇烈疼痛，有的則發(fā)生局部無(wú)菌性化膿，經(jīng)化學(xué)分析，一般毒性試驗，均符合規定。

　　其后，經(jīng)研究證明，是普魯卡因青霉素晶型過(guò)大或晶體聚集成團所致。

　　國外有報導，多烯類(lèi)抗生求如制霉菌素，兩性霉等的晶型與毒性有密切關(guān)系，曲古霉素等毒性有時(shí)不合格，是否與晶型有關(guān)，尚待研究。

　　三、晶型與穩定性

　　晶型與穩定性有密切關(guān)系。

　　不同的生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品的晶型各不相同，不同的晶型其穩定性相差懸殊，因此，在一定意義上講，晶型的要求，不僅對提高藥品質(zhì)量提供關(guān)鍵性依據，而且對于改進(jìn)合理工藝創(chuàng )造條件。

　　利福平是最典型的例子。

　　于1965年問(wèn)世以來(lái)，由于療效高、副作用小，是國際醫學(xué)臨床上的評價(jià)較好的抗生素類(lèi)物。

　　我國于1972年試制成功，1974年正式投產(chǎn)，國產(chǎn)利福平與國外同類(lèi)產(chǎn)品比較，最主要的是穩定性差，經(jīng)多方面分析，其原因是晶型問(wèn)題。

　　當時(shí)國產(chǎn)利福平是無(wú)結晶或結晶不完全，而國外產(chǎn)品是晶型的，結晶完全。

　　經(jīng)過(guò)工藝改革，獲得良好的晶型，使產(chǎn)品達到了現有的穩定性。

　　表中：A：丁醇-水轉晶。

　　B：石油醚重結晶，C：丙酮重結晶，D：乙醇結晶乳糖酸紅霉素，有B型和A型結晶，而B(niǎo)型是穩定的，A型不穩定。

　　單硫酸卡那霉素由于工藝不同，有大晶型和小晶型。

　　近來(lái)有報導，卡那霉素大晶型雙小晶型穩定性好，試驗證明大晶型產(chǎn)品可在130℃三小時(shí)效價(jià)與顏色均無(wú)任何變化，而小晶型則不然。

　　利福定I型結晶產(chǎn)品具有特別質(zhì)量穩定性，同時(shí)生物利用度好，是較為理想的晶型。

　　四、晶型轉變

　　無(wú)味氯霉素有A晶型和B晶型。

　　根據日本特許公報昭和46-17153介紹，將A晶型原料，加表面活性劑(如吐溫80℃)，加熱(100℃)，強加攪拌，乳化后噴霧干操，即可將A晶型轉化為B晶型。

　　這是由于，在乳化劑的作用下，經(jīng)過(guò)加熱，使原有的A晶體處于熔融狀態(tài)，被乳化劑分成細滴，而懸浮在水中，再經(jīng)冷卻后，形成新的細小的B晶型。

　　中國藥典(1990)收載的無(wú)味氯霉素原料為A晶型或B晶型，而收載的無(wú)味氯霉素片是由B晶型原料制備的，并規定用紅外光吸收光譜檢查，應與無(wú)味氯霉素B晶型對照品的圖譜一致。

　　如果用A晶型原料，必須先轉B晶型，才能制備片劑。

　　該藥典收載的無(wú)味氯霉素混懸液，在其制備過(guò)程中使A晶型又轉變成B晶型，并要求制劑中A晶型的含量限度。

　　五、晶型的檢查方法

　　檢查晶型的方法較多，而常用以下幾種檢查法：

　　1、紅外光吸收光譜法

　　同一抗生素的不同晶型的紅外光吸收光譜各不相同，可用標準品繪制各種晶型的紅外光吸收圖譜，用來(lái)鑒別晶體在各種晶型混合體中，也可以利用各自的最大吸波長(cháng)檢查或測定某一晶型的比率，例如，無(wú)味紅霉素A晶型的最大吸收波長(cháng)為843cm-1;B晶型在855 cm-1波長(cháng)處有最大吸收，有報導，兩者吸收度之比有良好的線(xiàn)性關(guān)系，根據這一方法，可測定混合晶型中A晶型的比例限度。

　　2、偏振光檢查法

　　凡晶型級粒，在偏振光顯微鏡下觀(guān)察，轉動(dòng)檢偏鏡，旋轉360°，出現四明四暗，有明顯地雙折射和消光位現象，可判別出晶體大小，形狀等。

　　USPZZ(1990)附錄規定，用偏振光顯微鏡檢查正文收載的89種抗生素原料中的60種藥品晶型檢查; 中國藥典用該法檢查鹽酸林可霉素和利福平的結晶度; BP(1988)收載的48種抗生素原料，有結晶度要求的29種，但未見(jiàn)規定具體檢定方法。

　　3、x衍射分析

　　通過(guò)X衍射譜可直接看出，有明顯吸收峰的是晶型，沒(méi)有吸收峰的是非晶型或結晶晶體不完全。

　　粉末 X 射線(xiàn)衍射法( PXRD) 定量分析方法，獲得供試品的晶型含量數據 PXRD 是表征供試驗品對 X 射線(xiàn)的衍射效應，即衍射峰值位置與衍射強度關(guān)系的圖譜。

　　晶型供試品的衍射峰的數量與對稱(chēng)性和周期性相關(guān)，各個(gè)衍射峰值位置用 d( A) 或 2θ( °) 表示; 衍射峰強度可用峰高度或峰面積表示，其絕對強度值等于每秒的計數點(diǎn) CPS 單位，相對強度值等于( 其他峰絕對值/最強峰絕對值) ×100%; 衍射峰值強度比例表示各衍射峰間的相對強度關(guān)系和衍射峰形幾何拓撲變化。

　　結語(yǔ)：

　　對抗生藥物多晶型工藝的研究，有助于保證藥物制劑在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中理化性質(zhì)的穩定性，提高藥物生物利用度，減少毒性，增進(jìn)療效。

　　通過(guò)了解和分析各固體制劑加工過(guò)程中各種因素對多晶型藥物的影響，可以控制藥物晶體生長(cháng)及晶型，最大限度地減少低效、無(wú)效晶型的產(chǎn)生，確保藥品使用的安全性和有效性。

　　藥物晶型與療效的關(guān)系目前了解得還不太多，特別是晶型為什么能影響療效，尚待進(jìn)一步研究。

　　參考文獻：

　　[1]呂揚，鄭啟泰. 中草藥現代研究( 儀器分析卷) [M]. 北京：北京醫科大學(xué)/協(xié)和醫科大學(xué)聯(lián)合出版社，1998： 366 -388.

　　[2]呂揚. 固體化學(xué)藥物的優(yōu)勢藥物晶型[J]. 中國藥學(xué)雜志，2010，45( 1) ： 5 -10.

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