有關(guān)藥物研究中蛋白質(zhì)組學(xué)的研究
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【摘要】作者針對藥物研究中蛋白質(zhì)組學(xué)做了一些理論和實(shí)踐的探討，包括蛋白質(zhì)組學(xué)研究近況，并對在藥物研究中的應用進(jìn)行了介紹。
【關(guān)鍵詞】藥物研究;蛋白質(zhì)組學(xué)
藥物研究是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程,基因組技術(shù)的發(fā)展對藥物研究起到了巨大的推動(dòng)作用,但如何加快藥物發(fā)現和藥物開(kāi)發(fā)的速度,開(kāi)發(fā)有效的藥物仍然是藥物研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。蛋白質(zhì)組學(xué)作為基因組時(shí)代或后基因組時(shí)代的核心部分,可以通過(guò)直接比較正常體與病變體、給藥前后蛋白質(zhì)圖譜的變化弄清疾病的發(fā)生發(fā)展,發(fā)現藥物蛋白靶點(diǎn)及藥物治療的分子機制,從而使快速發(fā)現更有效的藥物成為可能。
1蛋白質(zhì)組學(xué)研究近況
1.1蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)概念： 蛋白質(zhì)組這一概念是1995年由澳大利亞學(xué)者[1]最先提出來(lái)的,指的在一個(gè)特定的時(shí)間和空間內,一個(gè)基因組、一種細胞組織或一種生物體所表達的全部蛋白質(zhì)。對蛋白質(zhì)組相關(guān)問(wèn)題的研究稱(chēng)之為蛋白質(zhì)組學(xué),主要是在整體水平上研究細胞內蛋白質(zhì)的組成及其活動(dòng)規律。
1.2蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)技術(shù)： 經(jīng)典的蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)主要包括四大方面:(1)蛋白質(zhì)的分離技術(shù);(2)蛋白質(zhì)鑒定技術(shù);(3)蛋白質(zhì)相互作用的研究技術(shù);(4)大量數據的分析技術(shù)。其中二維凝膠電泳和質(zhì)譜技術(shù)是蛋白分離純化鑒定的核心技術(shù)。近幾年隨著(zhù)蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展,出現了不少新的研究技術(shù)和研究思路,如固相化pH梯度膠條、二維差異凝膠電泳、多維色質(zhì)聯(lián)用、表面增強激光解析離子化-蛋白質(zhì)芯片系統,表面等離子共振、同位素親和標記等技術(shù)的發(fā)展,不僅優(yōu)化了普通二維電泳上樣量和檢測的極限,而且在自動(dòng)化、特異性和重復性上都有所突破。
2在藥物研究中的應用
近年來(lái),隨著(zhù)蛋白質(zhì)組學(xué)的快速發(fā)展,蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在藥物研究領(lǐng)域有著(zhù)越來(lái)越多的應用,為高通量、特異性、快速的進(jìn)行藥物相關(guān)研究提供了強有力的技術(shù)支持。
2.1靶點(diǎn)的發(fā)現和確認： 藥物靶點(diǎn)是指藥物在體內的作用結合位點(diǎn),包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。篩選與確定新的藥物作用靶點(diǎn)不僅為揭示藥物的作用機理提供了重要信息,而且對新藥的開(kāi)發(fā)研制、建立篩選模型、發(fā)現先導化合物等也具有重要意義。
Weingarten等用二維電泳和生物質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),對調節性T細胞進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析,尋找與其功能相關(guān)的蛋白靶點(diǎn),以期找到用于治療多發(fā)性硬化癥等免疫系統疾病的新藥物靶點(diǎn)。Hu等對法尼基轉移酶抑制劑的抗癌作用機制進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究。他們對藥物作用前后的卵巢癌細胞總蛋白進(jìn)行了雙向電泳以及質(zhì)譜分析,發(fā)現熱休克蛋白70在藥物作用后表達上調,然后利用熱休克蛋白抑制劑和酶聯(lián)免疫吸附分析進(jìn)行了后續研究,他們進(jìn)一步發(fā)現熱休克蛋白70能夠對法尼基轉移酶導致的癌細胞凋亡起到保護作用,而熱休克蛋白70的抑制可能成為卵巢癌治療的新靶點(diǎn)[2]。
2.2耐藥相關(guān)機制研究中的應用： 在癌癥、感染等疾病的治療中,抗腫瘤、抗菌以及抗病毒等藥物的耐藥問(wèn)題已經(jīng)成為相關(guān)疾病難治療、易復發(fā)的主要原因之一。關(guān)于耐藥機制的探討已經(jīng)成為了抗菌藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。利用該技術(shù),研究人員已經(jīng)發(fā)現了多種與耐藥相關(guān)的蛋白,如:磷酸丙糖異構酶、HSP27、Sorcin等可能與胃癌多藥耐藥相關(guān);線(xiàn)粒體轉錄因子A、組蛋白H2B、組蛋白H4、核糖體蛋白L3等可能與結腸癌5-氟尿嘧啶耐藥相關(guān); Sigma調控因子RpoD和膜孔蛋白F可能與銅綠假單胞菌多重耐藥相關(guān)等。這些蛋白的鑒定為深入研究藥物耐藥性產(chǎn)生機制提供了線(xiàn)索,而且對進(jìn)一步篩選具有潛在價(jià)值的抗多重耐藥的藥物治療靶點(diǎn)具有參考價(jià)值。
2.3臨床醫藥研究中的應用： 近年來(lái),蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)也被廣泛應用于臨床研究中。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)高通量、大規模的優(yōu)勢在臨床藥物研究中得以充分發(fā)揮。例如:根據不同病理過(guò)程中蛋白質(zhì)的種類(lèi)和數量的變化,篩選疾病特異性發(fā)生變化的蛋白質(zhì),把這些特異的與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)作為生物標志物進(jìn)行疾病篩查和分期、分型;根據不同治療、用藥階段蛋白質(zhì)表達發(fā)生變化的情況,篩選病程、藥物作用相關(guān)的蛋白,利用這些蛋白標志物進(jìn)行病程分析和用藥時(shí)機的選擇等;根據生物標志物在不同疾病中的變化,從而辨別疾病的性質(zhì)和進(jìn)程,對預后進(jìn)行判斷等。Eberini等研究了佐劑關(guān)節炎大鼠模型服用非甾體類(lèi)抗炎藥前后血清蛋白質(zhì)表達圖譜的變化,發(fā)現不同的藥物對血清蛋白質(zhì)表達水平的影響不同,而且血清蛋白表達水平的變化與炎癥參數如關(guān)節腫脹等平行。此研究表明,通過(guò)研究用藥前后蛋白質(zhì)譜的變化可以判斷藥物的療效,進(jìn)而為臨床選擇用藥及觀(guān)察療效提供有力依據。
3展望
蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用,交叉形成復雜的網(wǎng)絡(luò )系統,是各項生命活動(dòng)的基礎。從先導化合物設計、靶點(diǎn)的尋找與確認,到藥物療效和毒性的評價(jià),最終到臨床個(gè)體化給藥的實(shí)現,都是蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)揮其技術(shù)的舞臺。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)為新藥研發(fā)提供了新的思路,無(wú)疑將對藥物研究起到強大的推動(dòng)作用,將有良好的應用前景。
參考文獻
[1]易紅,楊軼軒,陳主初,等.應用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選胃癌耐藥相關(guān)蛋白質(zhì)[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展, 2006,33(3):267-76.
[2]樂(lè )軍,蔣曉飛,梁莉,呂元.蛋白質(zhì)組學(xué)分析多重耐藥的銅綠假單胞菌[J].中國抗生素雜志, 2006,31(8): 496-500.
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