子宮內膜容受性及相關(guān)藥物影響的研究進(jìn)展
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摘要：子宮內膜容受性是母體子宮內膜對胚胎的接受能力，是決定胚胎能否順利著(zhù)床的關(guān)鍵因素，容受性的高低可影響胚胎種植率及臨床妊娠率。因此對子宮內膜容受性的相關(guān)研究越來(lái)越重視，由于目前相關(guān)藥物對其的影響研究報道較少，且具體作用機制尚未明確，導致對其認識不深入。該研究分別從相關(guān)指標及藥物治療方面對子宮內膜容受性進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供指導。
關(guān)鍵詞：子宮內膜的容受性 ;妊娠率;相關(guān)藥物
子宮內膜容受性，是母體子宮內膜對胚胎的接受能力，是保證孕卵著(zhù)床、胎兒及胎盤(pán)發(fā)育的重要環(huán)節，也是決定胚胎能否順利著(zhù)床的關(guān)鍵因素。目前關(guān)于因子宮內膜容受性低的病因和它的具體的機制還沒(méi)有明確，因此，增加子宮內膜的厚度和改善子宮內膜的血流等，是現代醫學(xué)改善子宮內膜容受性主要措施[1]。子宮內膜容受性的相關(guān)因素及藥物的影響，現報道如下。
一、與子宮內膜容受性相關(guān)的研究指標
1.1 超聲學(xué)指標
Jarvela等[2]報道，子宮內膜的形態(tài)與妊娠結局相關(guān)，研究表明子宮內膜的類(lèi)型、厚度、容積以及子宮內膜的血流可以初步反映子宮內膜的功能狀態(tài)，且現已經(jīng)成為預測子宮內膜容受性的常用簡(jiǎn)便參數。也有報道，子宮內膜的形態(tài)與妊娠結局有相關(guān)性，注射絨促性素前子宮內膜呈現三線(xiàn)征的患者妊娠率可達44.8%。有數據顯示，測定子宮內膜容積<2 mL時(shí)胚胎著(zhù)床率和臨床妊娠率較低。當PI、RI數值過(guò)高，反映子宮動(dòng)脈血流的減少，血流阻力增高，子宮血流灌注差[3]，可能也是導致妊娠率低下的原因之一。
1.2 甾體激素的指標
莫玉俏等[4]報道，子宮內膜的容受性的減低與高雌激素水平以及雌、孕激素比值的改變有關(guān)。成功的妊娠，除了要求受精卵和子宮內膜同步發(fā)育外，還要求妊娠患者的體內必需有足夠的甾體激素。甾體激素是胚泡著(zhù)床的啟動(dòng)因素，子宮內膜在卵巢甾體激素的影響下，呈現周期性的變化。雌、孕激素水平的比例失調可直接影響子宮內膜自身或其它受體的表達。雌激素水平較低可使子宮的窗口期延長(cháng)，雌激素水平若高則可使其很快關(guān)閉。
1.3 相關(guān)因子指標
研究報道[5]，與子宮內膜容受性相關(guān)的分子標志有：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、肝素結合性表皮生長(cháng)因子( HB-EGF)、整合素等。研究發(fā)現，在調節子宮內膜細胞功能的正常妊娠生理過(guò)程中， GM-CSF 是重要細胞因子之一，宮腔與輸卵管上皮分泌的 GM-CSF 可以促進(jìn)胚胎滋養細胞的增生，有利于囊胚的形成與種植，也有利于子宮內膜容受性的提高以及改善子宮內膜的狀態(tài)。LIF的高表達能夠改變患者子宮內膜容受性的狀態(tài)，提高著(zhù)床率，且HB-EGF 在種植窗期子宮內膜的表達是胚泡種植的先決和必要條件。整合素也是評價(jià)子宮內膜容受性高低的良好指標，且整合素與子宮內膜對胚泡的容受性相關(guān)。且其在子宮內膜上皮細胞表面上的特異性表達，有助于由非黏附狀態(tài)向黏附狀態(tài)的轉變。
1.4 相關(guān)基因的研究
胚胎著(zhù)床是多因素共同作用的復雜過(guò)程。隨著(zhù)對著(zhù)床分子機制的深入研究，越來(lái)越多的人認為基因芯片技術(shù)可以使用在分子水平整體的研究子宮內膜容受過(guò)程中。層粘連蛋白(1aminin，LAM)，廣泛分布于基底膜的透明層，具有廣泛的生物學(xué)作用。有研究發(fā)現LAM 分布在子宮內膜腺上皮的基底膜，它隨著(zhù)月經(jīng)的表達呈現周期性變化，月經(jīng)期和增殖期，它的表達不太明顯，但是在月經(jīng)中期的時(shí)候，而且與前期相比，差異明顯，而且其具有介導粘附、促細胞分化、生長(cháng)、運動(dòng)和增殖等功能，對于子宮內膜功能的調節和胚胎著(zhù)床及胎盤(pán)形成有著(zhù)重要的作用和影響。S100P[6]是S100 家族的一分子，它是從胎盤(pán)中分離而來(lái)的。有研究證實(shí)，通過(guò)基因芯片技術(shù)，發(fā)現 S100P 在子宮內膜容受窗期特異性呈現出高表達，這就可能提示 S100P 在子宮內膜容受性的形成過(guò)程中起著(zhù)重要作用，只是它與胚胎種植的關(guān)系，暫時(shí)還不能確定。
二、各類(lèi)促排卵藥物對子宮內膜容受性的影響
2.1 克羅米芬
子宮內膜與卵泡發(fā)育兩者必須同步進(jìn)行，才有能力接受胚胎植入，這種能力就是子宮內膜容受性�？肆_米芬[7]為促卵泡首選藥，但有對抗雌激素的作用，影響內膜的增長(cháng)及宮頸粘液的性狀，從而影響妊娠率。子宮內膜是雌激素及孕激素發(fā)揮作用的最直接的靶器官，克羅米芬抗雌激素的作用對子宮內膜的容受性造成了一定的損害，從而導致臨床上的高排卵率、低妊娠率。
2.2 來(lái)曲唑
研究報道[8]，來(lái)曲唑促排卵周期對子宮內膜的厚度、形態(tài)及容受性無(wú)不良影響，是因來(lái)曲唑，屬于芳香化酶抑制劑的一種，其特點(diǎn)是，其半衰期短、不占據雌激素的受體。臨床證明芳香化酶抑制劑，可以改善子宮內膜的容受性，促進(jìn)子宮內膜的生長(cháng)，提高胚胎的著(zhù)床率。但對來(lái)曲唑是否可以增加臨床妊娠率的問(wèn)題現在還存在著(zhù)爭論，需要等待今后更深入的探索研究。
2.3 注射用尿促性素
文獻報道[9]，在凍胚移植周期中，應用尿促性素進(jìn)行內膜的準備， 所需周期時(shí)間短， 臨床妊娠率高。尿促性素是一種良好的促排卵藥物，可以產(chǎn)生良好的激素環(huán)境，對子宮內膜容受性的影響作用不大，注射用尿促性素是促性腺激素的一種，是在絕經(jīng)期婦女的尿液中提取出來(lái)的一種促性腺激素，尿促性素通過(guò)抑制芳香化酶的作用，使體內雌激素降低，阻斷了其負反饋的作用，增加了促性腺激素的分泌，進(jìn)而促進(jìn)了卵泡的發(fā)育。從而為胚胎著(zhù)床提供良好的基礎條件。
三、各類(lèi)藥物對子宮內膜的改善作用
3.1 中藥
丁彩飛等[10]運用養血活血、補腎溫陽(yáng)之助孕湯，增加因克羅米芬引起的內膜厚度低，改善子宮內膜血流狀況，提高妊娠率，且報道，助孕湯可能通過(guò)調節子宮內膜厚度、增加子宮內膜雌、孕激素受體、整合素等來(lái)改善其妊娠率。補腎益精、補氣養血及活血通絡(luò )的中藥，佐以溫腎補陽(yáng)、滋陰養肝之劑，可以使子宮內膜的厚度顯著(zhù)提高，改善子宮內膜的血流狀況，從而提高子宮內膜的容受性及妊娠率。據報道，丹莪婦康煎膏、增膜湯、二至天癸顆粒治療等中藥周期治療，對于促進(jìn)子宮內膜增長(cháng)、改善子宮內膜形態(tài)、降低子宮阻力及脈搏指數都有一定的幫助，進(jìn)而子宮內膜的局部血液循環(huán)也得以加強。有報道，艾灸子宮、歸來(lái)等穴位，具有溫腎暖宮、調理沖任之功，不僅可促進(jìn)子宮內膜的生長(cháng)、發(fā)育，而且還可改善局部微循環(huán)，增加子宮血流灌注，改善內膜的容受性，從而提高受孕率�，F代實(shí)驗研究表明：艾灸的方法可以促進(jìn)人體的新陳代謝，調整臟腑的功能、提高機體的免疫力，以達到防病治病的效果。
3.2 補佳樂(lè )
研究證明[11]通過(guò)補充外源性的雌激素，可以改善克羅米芬誘導排卵時(shí)所導致的內膜發(fā)育欠佳。補佳樂(lè )是雌激素的一種，常用于不孕患者克羅米芬的促排卵周期，通過(guò)提高子宮內膜的厚度及宮頸黏液的評分，從而提高妊娠率補佳樂(lè )是天然雌激素，可以從提高宮頸黏液評分及子宮內膜厚度，來(lái)提高妊娠率。其通過(guò)提高子宮內膜 對循環(huán)中高雌激素水平的反應，從而達到改善子宮內膜 發(fā)育的作用。
3.3 阿司匹林
郭玉琪等[12]認為，小劑量阿司匹林能夠改善子宮內膜類(lèi)型及增加子宮內膜厚度，其機制可能與抑制血小板活性，降低子宮動(dòng)脈血流阻力，預防微血栓形成，增加子宮動(dòng)脈血流，上調子宮內膜的雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，從而改善子宮內膜的容受性。應用小劑量的阿司匹林來(lái)提高妊娠率，是通過(guò)改善子宮內膜的類(lèi)型以及子宮的動(dòng)脈血流來(lái)發(fā)揮作用。對低劑量的阿司匹林改ER的作用，目前，大多數學(xué)者是持肯定態(tài)度的，但對于它的用藥途徑和治療劑量，還沒(méi)有達成一致見(jiàn)解。
3.4 萬(wàn)艾可
有報道[13]，萬(wàn)艾可可直接和間接地改善子宮內膜容受性，是通過(guò)增加子宮、卵巢的供血，改善這一子宮內膜的綜合狀態(tài)，提高其臨床妊娠率。萬(wàn)艾可，是通過(guò)抑制磷酸二酯酶的活性，來(lái)達到治療目的。女性陰道內放置萬(wàn)艾可，以藥物來(lái)使子宮平滑肌及小動(dòng)脈平滑肌松弛，從而改善子宮內膜供血，同時(shí)促進(jìn)子宮內膜的生長(cháng)，使子宮內膜更加適合胚胎的著(zhù)床發(fā)育。
3.5 其他藥物及方法
Simon等[14]證實(shí)應用促性腺激素釋放激素拮抗劑GnRH-a，治療的患者子宮內膜和應用GnRH-a相比，患者更接近自然發(fā)育狀態(tài)，且與傳統的GnRH-a相比不良反應較少。報道推測米非司酮能與孕激素受體結合，使孕激素無(wú)法發(fā)揮作用，從而導致提前出現胞飲突，使胚胎發(fā)育時(shí)間和子宮內膜著(zhù)床期不在同一個(gè)時(shí)期內，并且也影響了ER過(guò)早形成。雖然目前研究可以證實(shí)，芳香化酶抑制劑對于改善子宮內膜容受性、增加胚胎著(zhù)床率有一定作用。但是，對于芳香化酶抑制劑是不是能夠增加臨床妊娠率爭論，依然存在，這就需要作更深入的探討和研究了。
通過(guò)宮腔內注射粒細胞集落刺激因子進(jìn)行治療，粒細胞落刺激因子(G-CSF)，能通過(guò)自分泌或旁分泌途徑對卵巢功能進(jìn)行調節，從而促進(jìn)子宮內膜修復。Gleicher等[15]研究報道，在輔助生殖周期中使用絨促性素，促排卵當天，若子宮內膜厚度<7 mm，且傳統雌激素等藥物治療無(wú)效者，給予G-CSF宮腔內注射治療(5.2±1.9)d后，其內膜厚度可增加至(9.3±2.1)mm。治療前后其子宮內膜厚度比較，差異有統計學(xué)意義(P<0.001)。
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