現代生物技術(shù)制藥研究及展望
生物技術(shù)藥物(biotech drugs)或稱(chēng)生物藥物(biopharmaceutics)是集生物學(xué)、醫學(xué)、藥學(xué)的先進(jìn)技術(shù)為一體，以組合化學(xué)、藥學(xué)基因(功能抗原學(xué)、生物信息學(xué)等高技術(shù)為依托，以分子遺傳學(xué)、分子生物、生物物理等基礎學(xué)科的突破為后盾形成的產(chǎn)業(yè)�，F在，世界生物制藥技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化已進(jìn)入投資收獲期，生物技術(shù)藥品已應用和滲透到醫藥、保健食品和日化產(chǎn)品等各個(gè)領(lǐng)域，尤其在新藥研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和改造傳統制藥工業(yè)中得到日益廣泛的應用，生物制藥產(chǎn)業(yè)已成為最活躍、進(jìn)展最快的產(chǎn)業(yè)之一。
有些學(xué)者認為，20世紀的科學(xué)技術(shù)是以物理學(xué)和化學(xué)的成就占主導地位，而21世紀的科學(xué)技術(shù)是以生物學(xué)的成就占主導地位。無(wú)論這種說(shuō)法是否得到普遍的認同，生物技術(shù)是當今高技術(shù)中發(fā)展最快的領(lǐng)域似乎是不爭的事實(shí)。 科學(xué)家預測，生命科學(xué)到2015年會(huì )取得革命性進(jìn)展。這些進(jìn)展可以幫助人類(lèi)解決很多目前無(wú)法醫治的疾病的治療問(wèn)題，徹底消除營(yíng)養不良，改善食品的生產(chǎn)方式，消除各種污染，延長(cháng)人類(lèi)壽命，提高生命質(zhì)量，為社會(huì )安全和刑偵提供新的手段。有些成果還可以幫助人類(lèi)加速植物和動(dòng)物的人工進(jìn)化以及改善生態(tài)環(huán)境對人類(lèi)的影響等。產(chǎn)生新的有機生命的研究也會(huì )取得進(jìn)展。
1、生物制藥現狀
目前生物制藥主要集中在以下幾個(gè)方向：
1 腫瘤 在全世界腫瘤死亡率居首位，美國每年診斷為腫瘤的患者為100萬(wàn)，死于腫瘤者達54、7萬(wàn)。用于腫瘤的治療費用1020億美元。腫瘤是多機制的復雜疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后10年抗腫瘤生物藥物會(huì )急劇增加。如應用基因工程抗體抑制腫瘤，應用導向IL-2受體的融合毒素治療CTCL腫瘤，應用基因治療法治療腫瘤(如應用γ-干擾素基因治療骨髓瘤)�；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TNMPs)可抑制腫瘤血管生長(cháng)，阻止腫瘤生長(cháng)與轉移。這類(lèi)抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3種化合物進(jìn)入臨床試驗。
2 神經(jīng)退化性疾病 老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長(cháng)因子rhIGF-1已進(jìn)入Ⅲ期臨床。神經(jīng)生長(cháng)因子(NGF)和BDNF(腦源神經(jīng)營(yíng)養因子)用于治療末稍神經(jīng)炎，肌萎縮硬化癥，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床。
美國每年有中風(fēng)患者60萬(wàn)，死于中風(fēng)的人數達15萬(wàn)。中風(fēng)癥的有效防治藥物不多，尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少，Cerestal已證明對中風(fēng)患者的腦力能有明顯改善和穩定作用，現已進(jìn)入Ⅲ期臨床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重組tPA)用于中風(fēng)患者治療，可以消除癥狀30%。
3 自身免疫性疾病 許多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。風(fēng)濕性關(guān)節炎患者多于4000萬(wàn)，每年醫療費達上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類(lèi)疾病。如 Genentech公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E用于治療哮喘，已進(jìn)入Ⅱ期臨床Cetor′s公司研制一種TNF-α抗體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節炎，有效率達80%。Chiron公司的β-干擾素用于治療多發(fā)性硬化病。還有的公司在應用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因導入患者的皮膚細胞，再將細胞注入人體，使工程細胞產(chǎn)生全程胰島素供應。
4 冠心病 美國有100萬(wàn)人死于冠心病，每年治療費用高于1 170億美元。今后10年，防治冠心病的藥物將是制藥工業(yè)的重要增長(cháng)點(diǎn)。Centocor′s Reopro公司應用單克隆抗體治療冠心病的心絞痛和恢復心臟功能取得成功，這標志著(zhù)一種新型冠心病治療藥物的延生。
基因組科學(xué)的建立與基因操作技術(shù)的日益成熟，使基因治療與基因測序技術(shù)的商業(yè)化成為可能，正在達到未來(lái)治療學(xué)的新高度。轉基因技術(shù)用于構造轉基因植物和轉基因動(dòng)物，已逐漸進(jìn)入產(chǎn)業(yè)階段，用轉基因綿羊生產(chǎn)蛋白酶抑制劑ATT，用于治療肺氣腫和囊性纖維變性，已進(jìn)入Ⅱ，Ⅲ期臨床。大量的研究成果表明轉基因動(dòng)、植物將成為未來(lái)制藥工業(yè)的另一個(gè)重要發(fā)展領(lǐng)域。
2、生物制藥展望
今后10年生物技術(shù)將對當代重大疾病治療劑創(chuàng )造更多的有效藥物，并在所有前沿性的醫學(xué)領(lǐng)域形成新領(lǐng)域。目前熱門(mén)的藥物生物技術(shù)如下：
表1 熱門(mén)藥物生物技術(shù)
疫苗 62 組織纖溶酶原激活劑 4
基因治療 28 凝血因子 3
白介素 11 集落細胞刺激因子 3
干擾素 10 促紅細胞生成素 2
生長(cháng)因子 10 SOD 1
重組可溶性受體 6 其他 56
反義藥物 6 總數 284 生物學(xué)的革命不僅依賴(lài)于生物科學(xué)和生物技術(shù)的自身發(fā)展，而且依賴(lài)于很多相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)走向，例如微機電系統、材料科學(xué)、圖像處理、傳感器和信息技術(shù)等。盡管生物技術(shù)的高速發(fā)展使人們難以作出準確的預測，但是基因組圖譜、克隆技術(shù)、遺傳修改技術(shù)、生物醫學(xué)工程、疾病療法和藥物開(kāi)發(fā)方面的進(jìn)展正在加快。
除了遺傳學(xué)之外，生物技術(shù)還可以繼續改進(jìn)預防和治療疾病的療法。這些新療法可以封鎖病原體進(jìn)入人體并進(jìn)行傳播的能力，使病原體變得更加脆弱并且使人的免疫功能對新的病原體作出反應。這些方法可以克服病原體對抗生素的耐受性越來(lái)越強的不良趨勢，對感染形成新的攻勢。
除了解決傳統的細菌和病毒問(wèn)題之外，人們正在開(kāi)發(fā)解決化學(xué)不平衡和化學(xué)成分積累的新療法。例如，正在開(kāi)發(fā)之中的抗體可以攻擊體內的可卡因，將來(lái)可以用于治療成癮問(wèn)題。這種方法不僅有助于改善癮君子的狀況，而且對于解決全球性非法毒品貿易問(wèn)題具有重大影響。
各種新技術(shù)的出現有助于新藥物的開(kāi)發(fā)。計算機模擬和分子圖像處理技術(shù)(例如原子力顯微鏡、質(zhì)量分光儀和掃描探測顯微鏡)相結合可以繼續提高設計具有特定功能特性的分子的能力，成為藥物研究和藥物設計的得力工具。藥物與使用該藥物的生物系統相互作用的模擬在理解藥效和藥物安全方面會(huì )成為越來(lái)越有用的工具。例如，美國食品藥物管理局(FDA)在藥物審批的過(guò)程中利用Dennis Noble的虛擬心臟模擬系統了解心臟藥物的機理和臨床試驗觀(guān)測結果的意義。這種方法到2015年可能會(huì )成為心臟等系統臨床藥物試驗的主流方法，而復雜系統(例如大腦)的藥物臨床試驗需要對這些系統的功能和生物學(xué)進(jìn)行更為深入的研究。
到下世紀初生物技術(shù)藥物的種類(lèi)數目尚不會(huì )超過(guò)一般藥物的總數，但生物技術(shù)制藥公司總數將超過(guò)前10年的6倍。目前主要生物技術(shù)公司多分布在美國，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，還有Biogen也發(fā)展較快。1987年尚沒(méi)有一種重組DNA藥物進(jìn)入世界藥品銷(xiāo)售額排名前列表，但到1996年已有多種生物工程藥物榜上有名。經(jīng)上市的生物技術(shù)藥物主要含3大類(lèi)，即重組治療蛋白質(zhì)、重組疫苗和診斷或治療用的單克隆抗體。
藥物的研究開(kāi)發(fā)成本目前已經(jīng)高到難以為繼的程度，每種藥物投放市場(chǎng)前的平均成本大約為6億美元。這樣高的成本會(huì )迫使醫藥工業(yè)對技術(shù)的進(jìn)步進(jìn)行巨大的投資，以增強醫藥工業(yè)的長(cháng)期生存能力。綜合利用遺傳圖譜、基于表現型的定制藥物開(kāi)發(fā)、化學(xué)模擬程序和工程程序以及藥物試驗模擬等技術(shù)已經(jīng)使藥物開(kāi)發(fā)從嘗試型方法轉變?yōu)槎ㄖ菩烷_(kāi)發(fā)，即根據服藥群體對藥物反應的深入了解會(huì )設計、試驗和使用新的藥物。這種方法還可以挽救過(guò)去在臨床試驗中被少數患者排斥但有可能被多數患者接受的藥物。這種方法可以改善成功率、降低試驗成本、為適用范圍較窄的藥物開(kāi)辟新的市場(chǎng)、使藥物更加適合適用對癥群體的需要。如果這種技術(shù)趨于成熟，可以對制藥工業(yè)和健康保險業(yè)產(chǎn)生重大影響。
值得注意的是，制藥工業(yè)的知識產(chǎn)權保護在世界各地是不平衡的。某些地區(例如亞洲)會(huì )繼續以生產(chǎn)專(zhuān)利過(guò)期藥物為主，有些地區(如美國和歐洲)除了繼續生產(chǎn)低利潤的藥物外會(huì )不斷開(kāi)發(fā)新的藥物。
總之，綜合多學(xué)科的努力，通過(guò)新技術(shù)的創(chuàng )立可以大大拓寬發(fā)明新藥的空間，增加發(fā)明新藥的機遇與速度。因為這些手段可以尋找快速鑒定藥物作用的靶，更有效地發(fā)現更多新的先導物化學(xué)實(shí)體，從而為發(fā)明新藥提供更加廣闊的前景。
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