海洋生物制藥的研究及展望生物制藥論文
摘要：海洋生物制藥是當前正處于發(fā)展階段的生物醫藥科學(xué)領(lǐng)域，是新興的制藥工業(yè)的分支學(xué)科，是研究海洋生物的藥物來(lái)源、分布、形態(tài)、鑒別、采集加工、化學(xué)成分、藥理作用、炮制、制劑、臨床前研究及臨床應用等多學(xué)科的綜合性科學(xué)。本文闡述了在對海洋生物制藥歷程與意義解析的基礎上，分析了目前海洋生物制藥的研究現狀及展望。海洋生物是巨大的生物資源庫，具有許多結構新穎、活性奇特的化合物[1]，其中許多化合物如抗腫瘤、抗病毒、抗感染、抗血脂與降膽甾醇物質(zhì)、降血壓物質(zhì)、海洋生物毒素等生物活性物質(zhì)正是人類(lèi)渴望獲得的，這些生物活性物質(zhì)對開(kāi)發(fā)新藥具有巨大的研究和使用價(jià)值。近年來(lái)，隨著(zhù)海洋開(kāi)發(fā)步伐的加快和現代生物技術(shù)的廣泛應用，海洋生物活性物質(zhì)的研究已涉及到生物、醫藥、化學(xué)等多方面的知識和技術(shù)，從海洋生物中發(fā)現活性天然產(chǎn)物，并將其開(kāi)發(fā)成新型藥物已經(jīng)得到了研究人員的普遍重視[2]，海洋生物制藥已成為一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，有著(zhù)廣闊的研究和市場(chǎng)前景。
一、海洋生物制藥的研究現狀
目前已經(jīng)從各類(lèi)海洋生物中發(fā)現了3萬(wàn)種以上的活性物質(zhì)，在此基礎上研究開(kāi)發(fā)出了許多海洋生物藥物，其主要藥理作用包括抗腫瘤、防治心腦血管疾病 、抗艾滋病、抗菌、抗病毒、延緩衰老及免疫調節功能等�，F已開(kāi)發(fā)的海洋藥物[3]已在治療癌癥、艾滋病、心腦血管病、早老年癡呆癥等一些至今仍困擾人類(lèi)的疾病方面顯示出巨大的潛力。目前，海洋藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域有：
1、抗腫瘤海洋藥物的研究
海洋抗腫瘤藥物的研究在海洋藥物研究中一直起著(zhù)主導作用。癌癥是對人類(lèi)威脅最大的疾病之一，從海洋生物中獲得的抗癌活性物質(zhì)或對其結構改造所得的化合物，可被制成毒性低、療效高的治療藥物。因此，海洋藥物已成為尋找新的抗癌藥物的一個(gè)最有希望的藥源。據報告顯示，現已發(fā)現海洋生物提取物中至少有 10％具有抗腫瘤活性，現已分離到的具有抗癌活性的物質(zhì)包括從海綿、海鞘、軟珊瑚、海兔等海洋生物中得到的尿苷、酰胺類(lèi)、聚醚類(lèi)、萜類(lèi)、大環(huán)內脂、環(huán)肽、直鏈肽等多種化合物。目前至少已有10種以上海洋抗癌藥物進(jìn)入臨床或臨床前研究階段。因此，擴大海洋生物的活性篩選，繼續尋找高效的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導物進(jìn)行結構改造，開(kāi)發(fā)新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢。
2、心腦血管系統海洋藥物的研究
目前已研究出多種海洋藥物可有效預防和治療心腦血管疾病，主要以多糖、毒素和多不飽和脂肪酸居多。如高度不飽和脂肪酸，其主要活性成分有二十碳五烯酸（epa）和二十二碳六烯酸（dha），主要存在于海洋魚(yú)類(lèi)、貝類(lèi)和藻類(lèi)，特別是單細胞藻類(lèi)含有豐富的epa和dha，這兩種脂肪酸都具有降低血壓，降低高脂血癥患者血漿中的三酰甘油（甘油三酯）、低密度脂蛋白和膽固醇，降低血小板凝聚，增加血凝時(shí)間等功能，這種高度不飽和脂肪酸是近年來(lái)研究和應用較多的。還有多種海洋生物毒素，不僅有強心作用，而且有很強的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究較多。此外，還有藻酸酯鈉類(lèi)、螺旋藻類(lèi)，后者對于高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化有良好的預防和輔助治療作用。
3、抗菌、抗病毒海洋藥物的研究
與海洋動(dòng)植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，其微生物提取物或其細胞外產(chǎn)物都有抗微生物（包括細菌、真菌、微藻和原生動(dòng)物）活性。日本學(xué)者發(fā)現約27％的海洋微生物代謝產(chǎn)物具有抗菌活性。近年來(lái)，從海洋生物中發(fā)現了大量具有抗細菌和真菌的化合物，包括脂肪酸類(lèi)、糖脂類(lèi)、丙烯酸、苯酚類(lèi)、溴苯酚類(lèi)、碳水化合物、n-糖苷、肽、多糖、β-胡蘿卜素等，這些化合物有的可能作為先導化合物，研制新的抗微生物藥物，有的可能在農業(yè)上得到應用，如從藍細菌中分離出來(lái)的具有抗水稻胚胞和小麥銹斑病的活性物質(zhì)。此外，從海綿、珊瑚、海鞘、凹頂藻等海洋生物中分離到的一些萜類(lèi)、核苷類(lèi)、多糖類(lèi)、生物堿類(lèi)和其他含氮化合物，都不同程度地顯示出抗病毒活性。
4、消化系統海洋藥物的研究
如多棘海盤(pán)車(chē)中分離的海星皂甙及羅氏海盤(pán)車(chē)中提取的總皂甙均能治療胃潰瘍，后者對胃潰瘍的愈合作用強于甲氰咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名為“胃可安”膠囊，治療胃潰瘍療效確切，治愈率高，已進(jìn)入臨床研究。大連中藥廠(chǎng)配合中藥制成“海洋胃藥”應用于臨床已取得較好效果。
5、消炎鎮痛海洋藥物的研究
從海洋天然產(chǎn)物中分離的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶 a2 抑制劑，在上世紀 80 年代中期已被作為一個(gè)典型的抗炎劑在臨床試用。
6、泌尿系統海洋藥物的研究
褐藻多糖硫酸酯是一種水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循環(huán)、解毒、抑制白細胞及抗腫瘤等作用，臨床用于治療心臟、腎血管病，特別對改善腎功能，提高腎贓對肌酐的清除率尤為明顯，在國內外首先用于治療慢性腎衰，挽救尿毒癥患者有明顯療效，且無(wú)毒副作用�，F已按國家二類(lèi)新藥獲準進(jìn)入臨床研究，商品名為“腎�？�” 。
7、免役調節作用海洋藥物的研究
海洋天然產(chǎn)物是免疫調節劑的重要來(lái)源。具有免疫調節活性的角叉藻聚糖，是來(lái)自大型海藻的硫酸化多糖的一大類(lèi)成分，被廣泛用于腎移植的免疫抑制劑和細胞應答的修飾劑。
8、其他海洋藥物的研究
其他如神經(jīng)系統藥物、抗過(guò)敏藥物等研究亦取得較大成果。海洋是新種屬微生物的生存繁衍地，從眾多的新種屬微生物中，可以培養出一系列高效的抗菌藥物，如來(lái)源于多種鏈霉菌的teleocidin 即為一種強抗菌藥物。海洋毒素是海洋生物研究進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域，多數海洋毒素具有獨特的化學(xué)結構。由于許多高毒性的毒素是以針對生物神經(jīng)系統或心血管系統的高特異性作用為基礎，因此，這些毒素及其作用機制是發(fā)現新神經(jīng)系統或心血管系統藥物的重要導向化合物和線(xiàn)索，也可作為尋找新農藥的基礎�，F已發(fā)現的海洋毒素其化學(xué)結構大致可分為：聚醚類(lèi)化合物、含氮化合物、溶血糖脂類(lèi)、記憶喪失性氨基酸貝毒、酯溶性酚類(lèi)和含磷化合設物。
從海洋生物中發(fā)現的大量活性天然成分，有的可以直接進(jìn)入新藥的研究開(kāi)發(fā)，但有的活性成分存在著(zhù)活性較低或毒性較大等問(wèn)題。因此，需要將這些活性成分作為先導化合物進(jìn)一步進(jìn)行結構優(yōu)化，如結構修飾和結構改造，以期獲得活性更高、毒性更小的新的化學(xué)成分。不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困難，限制了該化合物進(jìn)行臨床研究和產(chǎn)業(yè)化。尋找經(jīng)濟的、人工的、對環(huán)境無(wú)破壞的藥源已成為海洋藥物開(kāi)發(fā)的緊迫課題。采用化學(xué)合成的方法進(jìn)行化合物的全合成是解決藥源問(wèn)題的一個(gè)重要手段，已有不少海洋活性天然產(chǎn)物實(shí)現了全合成，如草苔蟲(chóng)內酯和海鞘素b均已成功地進(jìn)行了全合成，由于不少成分結構非常復雜，要進(jìn)行全合成，難度大、成本高，不易形成產(chǎn)業(yè)化。
目前，海洋生物制藥主要通過(guò)海洋藥物基因工程，包括：(1)將海洋藥物基因轉入陸地生物中表達；(2)將來(lái)自陸地的藥物基因轉入海洋生物中表達；(3)將海洋藥物基因轉入海水養殖生物中表達[4]。目前的熱點(diǎn)集中在海洋活性天然產(chǎn)物的研究及新藥研究、海洋多糖的研究及新藥開(kāi)發(fā)、海洋微生物的研究及新藥開(kāi)發(fā)和海洋生物基因工程技術(shù)的研究等四個(gè)方面。但我國海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)仍存在以下問(wèn)題：1.研發(fā)費用與能力不足。2.技術(shù)兼經(jīng)營(yíng)型人才與專(zhuān)業(yè)型人才缺乏。3.缺乏海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)化的有效機制。
二、海洋生物制藥的研究展望
二十一世紀的海洋生物技術(shù)，經(jīng)歷近半個(gè)世紀的探索和發(fā)展，已經(jīng)獲得了許多寶貴的經(jīng)驗積累和豐富的研究資料，將向著(zhù)水產(chǎn)養殖、天然產(chǎn)物獲取和新能源
開(kāi)發(fā)3個(gè)方向發(fā)展[5]。海洋生物技術(shù)的興起，再加上現代的化學(xué)研究方法與多種生物技術(shù)越來(lái)越緊密地結合，這大大繁榮了海洋藥物的研究與開(kāi)發(fā)。
在未來(lái)的很長(cháng)一段時(shí)間內，海洋生物制藥的主要發(fā)展方向有：(1)增強海洋天然產(chǎn)物的活性；(2)加強海洋微生物藥物的開(kāi)發(fā)；(3)開(kāi)發(fā)海洋生物細胞工程藥物；(4)開(kāi)發(fā)海洋生物基因工程藥物。當前，我國海洋生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展正處于由起步向全面邁入產(chǎn)業(yè)化崛起的關(guān)鍵時(shí)期，應在資金和技術(shù)兩方面加大投入，保障其持續發(fā)展。在增加政府公共投入的基礎上，可吸引社會(huì )風(fēng)險投資，支持企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)，同時(shí)提升企業(yè)自主研發(fā)能力，逐步形成以市場(chǎng)為導向、企業(yè)為主體、高校和科研院所為支撐、其他社會(huì )資源為補充的技術(shù)創(chuàng )新體系。高度重視人才的培養和引進(jìn)、加強官、產(chǎn)、學(xué)、研相結合的方式，促進(jìn)我國海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，為人類(lèi)的健康、作出貢獻，使海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)在我國經(jīng)濟乃至世界經(jīng)濟中占有一席之地。預計我國未來(lái)還將形成深海養殖產(chǎn)業(yè)、生物資源評價(jià)和保護產(chǎn)業(yè)、海洋魚(yú)類(lèi)疫苗產(chǎn)業(yè)等新型的海洋生物產(chǎn)業(yè)，因此，海洋生物產(chǎn)業(yè)將成為未來(lái)中國生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。
從和諧發(fā)展的角度看，我們在看到海洋藥物的巨大潛力的同時(shí)，也應注意避免海洋生態(tài)系統被破壞�，F代生物技術(shù)應用于海洋藥物的研究，使生物技術(shù)制藥進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代，為海洋科學(xué)和制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人類(lèi)可持續地開(kāi)發(fā)海洋資源開(kāi)辟了新的道路。
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