脫甲基制備大黃素的方法比較
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【摘要】 目的與方法 將大黃素甲醚脫甲基制備大黃素，對以三氯化鋁、濃硫酸、氫溴酸作為催化劑的3種方法進(jìn)行比較。 結果與結論 3種方法中，采用氫溴酸作催化劑的反應選擇性最高，收率達到95.67%，產(chǎn)物結構經(jīng)1H?NMR和EI?MS確證。
【關(guān)鍵詞】 大黃素 大黃素甲醚 脫甲基 氫溴酸
大黃素(emodin)屬單蒽核類(lèi)1,8?二羥基蒽醌衍生物，具有諸多的藥理作用,尤其是具有較強的抗腫瘤活性，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注[1]。
大黃素的來(lái)源途徑主要有兩種：一是從蓼科植物中提取分離，李義平[2]等已經(jīng)對大黃素的提取分離工藝進(jìn)行了詳細的研究;二是對大黃素進(jìn)行全合成或半合成研究，合成方法主要有3種，即：Friedel?Crafts�；�，Micheal加成法及Ullman法[3]。以上3種全合成或半合成方法，Friedel?Crafts�；▋H適用于對稱(chēng)的蒽醌制備，Micheal加成法會(huì )產(chǎn)生具有毒性的氫氰酸，而Ullmam法步驟繁瑣，操作困難。
大黃素甲醚與大黃素的結構類(lèi)似，是大黃素3位羥基的甲基化產(chǎn)物。研究發(fā)現,蓼科植物中富含大黃素甲醚，根部含量較高，在何首烏中總蒽醌含量可達1.5%～5%[4] ，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的pH梯度萃取大量制備。通過(guò)提取何首烏得到大黃素甲醚，再通過(guò)脫甲基的方法使大黃素甲醚轉化成大黃素成為制備大黃素的有效方法之一。
脫甲基的方法已有多篇文獻[4-7] 報道，其中常見(jiàn)的反應系統包括：①稀硫酸，氫鹵酸法;②鹵化硼和鹵化鋁法;③碘化鎂和碘化鋰法;④選擇性氧化試劑法。根據大黃素甲醚的空間構象和理化性質(zhì)等因素，本文選擇氯化鋁、硫酸和鹵酸3種脫甲基法分別進(jìn)行考察，并對反應中的原料配比、反應時(shí)間、反應溫度3個(gè)影響因素進(jìn)行考察對比，結果表明，氫溴酸催化法是最適宜的制備路線(xiàn)，可得到收率高、純度好的產(chǎn)物。
1 實(shí)驗部分
1.1 儀器與試劑
X?6熔點(diǎn)儀(北京泰克，溫度未校正)， RE52CS磁力攪拌電熱套(上海亞榮)，WS70?1紅外干燥器(上海浦東榮豐科學(xué)儀器有限公司)。實(shí)驗用三氯化鋁、濃硫酸、氫溴酸及反應溶劑均為分析純。原料大黃素甲醚是實(shí)驗室自制，經(jīng)過(guò)熔點(diǎn)和對照品鑒定。大黃素甲醚和大黃素對照品均購于中國藥品生物制品檢定所,批號：110756-200110。
1.2 實(shí)驗方法
合成路線(xiàn)如下：
大黃素甲醚 大黃素
方法一：取大黃素甲醚粉末0.2 g(7.042×10-4 mol)于圓底燒瓶中,加入吡啶5 mL，溶解攪拌，升溫至60 ℃,將三氯化鋁0.6 g(4.49×10-3 mol)分成4份先后加入，攪拌，控制溫度在70 ℃。TCL監控，反應10 h后，用鹽酸中和pH值至3。抽濾，干燥得到黃色固體。用石油醚?乙酸乙酯(體積比1∶1)重結晶，得到淺黃色針晶0.18 g，收率為94.67%。
方法二：取大黃素甲醚0.2 g (7.042×10-4 mol)于圓底燒瓶中，加入硫酸2 mL，加熱，控溫40 ℃反應20 min，加水稀釋?zhuān){pH值為3，濾過(guò)，干燥得到黃色粉末。用石油醚?乙酸乙酯(體積比1∶1)重結晶，得到淺黃色針晶0.16 g，收率為84.17%。
方法三：取大黃素甲醚0.6 g ( 2.22×10-3 mol)于圓底燒瓶中，加入冰醋酸10 mL，攪拌，升溫到70 ℃，加熱20 min，然后加入氫溴酸6 mL，升高溫度到110 ℃，攪拌回流11 h。反應完畢，降至室溫,將反應液倒入冰水中，有黃色沉淀析出，抽濾，干燥。以氯仿溶解，用0.3%(質(zhì)量分數)碳酸鈉溶液萃取3次，合并萃取液，用鹽酸調節pH值至3，抽濾得黃色固體。用乙酸乙酯?石油醚(體積比1∶1)重結晶，得橙色針狀結晶0.53 g，收率為88.42%。
2 結果
2.1 薄層鑒別
將反應產(chǎn)物與大黃素、大黃素甲醚對照品進(jìn)行共薄層對照，薄層展開(kāi)條件參照文獻[8]，結果濃硫酸法和三氯化鋁法并未得到預期產(chǎn)物，產(chǎn)物斑點(diǎn)和原料斑點(diǎn)相同，均為大黃素甲醚，而氫溴酸法則得到預期產(chǎn)物大黃素，見(jiàn)圖1。
2.2 波譜數據
EI?MS:m/z 270[M]+，271[M+H]+;1H?NMR(400 MHz,DMSO?d6):2.43(3H,s),2.46(3H,s),5.12(1H,d,J=6.8 Hz),6.96(1H,d,J=2.4 Hz),7.21(1H,s),7.20(1H,d),7.54(1H,s),11.93(1H,brs),12.12(1H,brs),光譜數據結果與文獻[9]對照一致，確定為大黃素。
3 討 論
3.1 濃硫酸催化的脫甲基能力選擇性低，低溫下可在短時(shí)間內脫去甲氧基上的甲基且不影響蒽醌環(huán)，對該反應的時(shí)間、溫度、原料配比3個(gè)因素進(jìn)行考察，TCL監測發(fā)現反應過(guò)程中大黃素甲醚原料斑點(diǎn)未變小或消失。三氯化鋁是常用的Leuis 酸脫甲基試劑，本文同樣考察了以上3個(gè)因素，也沒(méi)有生成預期的大黃素。采用氫鹵酸脫甲基法，在任何時(shí)間、配比下進(jìn)行TCL監測，原料斑點(diǎn)均不同程度的淡化或消失，因此，對該反應條件及時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化，最終確定了該反應的反應條件。
3.2 采用硫酸和氯化鋁脫甲基的實(shí)驗結果不理想，可能有以下幾點(diǎn)原因：①從原料結構考慮，甲氧基位于蒽醌環(huán)β位上，該位置脫去甲基的條件苛刻;②從反應試劑考慮，濃硫酸的高選擇性應是理想方案，但蒽醌母環(huán)在高溫下會(huì )被硫酸裂解，以致實(shí)驗升溫至70 ℃時(shí)，TCL監控仍未有預期產(chǎn)物產(chǎn)生，但原料已消耗完;三氯化鋁選擇性也很高，但催化能力較低，原料配比達1∶1時(shí)也未見(jiàn)原料斑點(diǎn)變淺或消失。相比之下，氫溴酸的反應雖然反應時(shí)間稍長(cháng)，但較其他方法操作簡(jiǎn)單、反應完全，是經(jīng)濟實(shí)用的路線(xiàn)。
【參考文獻】
[1]張駿,翁福海,李會(huì )強.大黃素對大鼠腹腔巨噬細胞產(chǎn)生的TNF?α、IL?1、IL?6及細胞[Ca2+]i的影響[J].中草藥,2001,32(8):718.
[2]義平，張勝春，楊廣德.何首烏中大黃素的提取方法研究[J].中成藥,2004,6(4):271.
[3]李紹順.天然產(chǎn)物全合成[M].3版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：21.
[4]袁海龍，張純,李仙逸.超臨界流體萃取?HPLC法測定何首烏中大黃酸、大黃素、大黃素甲醚的含量[J].中草藥,1999,20(4):258.
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