生物制藥設備的清潔
生物制藥設備的清潔
摘要：生物制藥設備因其藥品本身成分和生產(chǎn)過(guò)程的特殊性，具有比一般藥品設備更容易形成殘留物，更難清潔的特性。
2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(GMP)明確要求了清潔方法應當經(jīng)過(guò)驗證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。
本文旨在對最近各類(lèi)現行法規對清潔驗證的要求，生物制藥設備的清潔劑的選擇和清潔方法的開(kāi)發(fā)，檢測方法的確定，清潔周期的確定及再驗證，做一系統性綜述。
關(guān)鍵詞：清潔驗證; 生產(chǎn)設備; 生物制品
生物制品具有成分復雜，易變性，使用的原輔料多為生物活性物質(zhì)，去除無(wú)效成分過(guò)程復雜，最終制品要求無(wú)菌，設備清潔難度較大的特點(diǎn)。
其整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程存在較高的風(fēng)險。
為了保證制品的安全，有效，最終無(wú)菌，必須做好清潔驗證。
生物制品生產(chǎn)工藝較為復雜，一般包括：細胞復蘇，病毒培養，病毒收獲，濃縮，純化，(滅活)，配制，灌裝，凍干，包裝等步驟，不同的工藝步驟需要使用不同的生產(chǎn)設備。
一般認為與產(chǎn)品(中間品)直接接觸的設備為關(guān)鍵生產(chǎn)設備，比如發(fā)酵罐，配制罐，灌裝機等等。
本文就各類(lèi)法規對清潔驗證要求進(jìn)行總結，并對生物制品生產(chǎn)設備清潔驗證過(guò)程中的清潔方法的確定，檢測方法的確定，清潔周期的確定及再驗證進(jìn)行探討。
1、各類(lèi)法規對清潔驗證的要求：
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》已經(jīng)于2011年3月1日施行，要求制藥企業(yè)保證生產(chǎn)設備潔凈。
GMP第一百四十三條規定：“清潔方法應當經(jīng)過(guò)驗證，證實(shí)其清潔效果，以有效防止污染和交叉污染。
清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率，殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。”[1]根據美國聯(lián)邦法規CFR 211的規定：“制藥企業(yè)需要在適當的時(shí)間間隔內，對設備和器具按照官方或其他已制定的規范進(jìn)行清潔、維護和消毒，防止那些能改變藥物產(chǎn)品的安全、特性、濃度、質(zhì)量、純度的故障或交叉污染，從而保證藥品的質(zhì)量。”
國家FDA檢查藥品生產(chǎn)設備時(shí)，將以GMP為依據，要求制藥企業(yè)提供有效的、連續的清潔驗證數據及報告，能夠證明一個(gè)特定的清潔程序能一貫地在某個(gè)預先確定的限度內清潔設備;取樣和分析方法必須具有科學(xué)性和提供足夠的科學(xué)基本原理來(lái)支持此驗證。
WHO GMP 第155條對清潔驗證的原則是：清潔方法應該經(jīng)過(guò)驗證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清潔驗證應綜合考慮設備的使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，以及相應的取樣回收率殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。[2]
2 、生物制藥設備的清潔劑的選擇和方法的開(kāi)發(fā)
2.1在實(shí)施清潔和清潔驗證時(shí)，選擇合適的清潔劑和清潔方法是清潔驗證中最關(guān)鍵的第一步。
首先要考慮的是選擇何種清潔劑。
對于清潔劑的選擇，一般情況應基于對最難清潔的物質(zhì)進(jìn)行分析，該物質(zhì)可能是藥物的活性成分，也可能是藥品的輔料。
根據生產(chǎn)工藝的不同，以及生產(chǎn)設備的不同，最難清潔的物質(zhì)是不一而同的。
清潔劑的選擇應依據設備及殘留物的具體情況而定。
必須考慮清潔劑的安全，無(wú)危害性，對設備無(wú)腐蝕性，易于清洗并有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留。
另外，還應注意到水的影響，水的性質(zhì)，純度，硬度對清潔劑的清潔效果產(chǎn)生影響。
[3]一般生物制藥設備的清潔劑有純化水，1%～2%的強堿溶液 (去除蛋白質(zhì)類(lèi)殘留)，1%～2%的碳酸鈉溶液 ，乙醇，注射用水(最后一遍清洗時(shí))等。
2.2工藝設備的清潔方式，通�？煞譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣�(dòng)清潔方式，或者兩者的結合。
清潔方式的選擇應綜合考慮設備的材質(zhì)，結構，設備的用途和清潔效果等各個(gè)方面。
手工清洗的主要特征是人持清潔工具對設備進(jìn)行清潔，通常需要將設備拆卸到一定程度，并轉移到指定區域，比較繁瑣，人為影響因素較多。
但是某些清潔設備或區域只能進(jìn)行人工清洗。
比如一些小容積的發(fā)酵罐，需要拆卸后進(jìn)行清潔。
自動(dòng)清洗(CIP)是指設備按照一定的程序自動(dòng)完成清潔，對設備要求較高，但是自動(dòng)清洗的重現性較好。
2.3制定清潔方法的SOP一般應該包括：清潔的范圍和對象，責任人，潔具，清潔劑和消毒劑，是否為在線(xiàn)清洗，設備是否需要拆卸 ，清洗過(guò)程的步驟指導，清潔過(guò)程的監控和記錄，清潔后如何檢查，清潔的合格標準，清洗后的設備如何存放，存放的有效期。
3清潔后的檢測方法
3.1在選定清潔劑和清潔方法進(jìn)行清潔后，還應對清洗效果進(jìn)行檢測。
對清洗后設備的取樣一般有最終淋洗水取樣和擦拭取樣兩種。
取樣完畢后則需要對樣品進(jìn)行檢測，對于非關(guān)鍵設備，尤其是專(zhuān)用設備，一般只要求清潔后無(wú)可見(jiàn)殘留物即可。
對于一些簡(jiǎn)單的生物制藥設備，其清洗方法為使用一定濃度的氫氧化鈉處理，對應的檢測方法是通過(guò)對最終淋洗水的PH的測定，來(lái)判定其是否已經(jīng)達到清洗的合格標準。
對于一些關(guān)鍵設備，尤其是在線(xiàn)清潔的設備，則采取總有機碳(TOC)檢測方法，通過(guò)檢測水中有機碳的含量來(lái)推測水中雜質(zhì)的含量，這種方法被廣泛應用于清洗效果檢測中，而且TOC檢測方法具有省時(shí)，省力，節能減排的優(yōu)勢[4].
3.2清潔驗證的分析對象是殘留物，清潔驗證中所用的分析方法也需要進(jìn)行方法學(xué)驗證，若采用的是國家藥典標準，該方法的驗證可以省略，但是需要對檢驗方法和檢驗儀器的系統適應性進(jìn)行驗證。
清潔驗證中的殘留物的檢測一般為定量或限量檢測方法，依據藥典標準，其分析方法學(xué)驗證的內容應包括：方法的專(zhuān)屬性、準確度、精密度(重復性、中間精密度)線(xiàn)性和范圍、檢測度和定量限等等。[5]
4清潔有效期的確定及再驗證
4.1 清潔的有效期的確定
清潔有效期的驗證一般按以下方法進(jìn)行：清潔結束后按照清潔規程對設備進(jìn)行干燥，儲存，儲存期間每隔一段時(shí)間在不同的最難清潔部位連續取樣，檢查微生物殘留限度，當微生物測定結果接近微生物殘留標準時(shí)，此時(shí)設備保持清潔的時(shí)間即為清潔的有效期，之后的生產(chǎn)過(guò)程中清潔后的設備不應超過(guò)此有效期。
4.2再驗證
如果清潔劑濃度或品種改變，或清潔程序有重大修改，增加生產(chǎn)相對更難清潔的產(chǎn)品或者生產(chǎn)的產(chǎn)品改變，設備有重大變更，已經(jīng)到了設備清潔規程規定的再驗證周期，等情況，都應進(jìn)行再驗證，以保證清潔有效和生物制品的質(zhì)量安全。
參考文獻：
[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范2010版[S]
[2]WHO清潔驗證指南TRS-937版[S]
[3]周慶凱.孫巍.曹鳳蘭.杭太俊.關(guān)于藥品GMP生產(chǎn)設備的清潔驗證的探討[J].海峽藥學(xué)，2011，23(12)258-259.
[4]王燕.梁毅.在線(xiàn)總有機碳分析應用于清潔驗證的可行性研究[J].機電信息，2010，23：24-29..
[5]陳雯秋.清潔驗證中的分析方法驗證[J].中國藥業(yè)，2005，14(4)：17-19.
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