抗菌藥物新劑型的探究
本文就抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)對近年來(lái)研制和出現的藥物新劑型及同類(lèi)藥物中的優(yōu)勢劑型做一綜述，為臨床用藥提供參考及新劑型的研發(fā)提供新的思路。
摘要：抗菌藥物與人類(lèi)生活息息相關(guān)，但近年來(lái)的濫用對其新劑型的研發(fā)提出了更高的要求，為了降低細菌耐藥率，滿(mǎn)足臨床需求，提高治療效果，臨床上老藥新用收到了良好的效果，同時(shí)新的制劑不斷涌現，本文列舉了近幾年臨床上使用較為廣泛的幾類(lèi)抗菌藥物，綜述了這幾類(lèi)藥物的新劑型研制及一些臨床優(yōu)勢劑型的研究，為抗菌藥物的臨床應用及新劑型的研發(fā)提供參考。
關(guān)鍵詞：抗菌藥物;新劑型
目前全國抗菌藥物專(zhuān)項整治活動(dòng)正在如火如荼的進(jìn)行，許多醫師覺(jué)得常規的用法用量不能收到良好的治療效果[1]，為此，出現了超常規用藥的現象，包括改變藥物的劑型、給藥途徑和用法用量等，并收到了良好的效果。另一方面，耐藥菌株不斷出現，而具有新化學(xué)結構的抗菌藥物的發(fā)現越來(lái)越困難。此背景下，新輔料、新劑型、新理論的不斷涌現，極大得促進(jìn)了藥物新劑型的完善，這些新劑型顯示出了提高療效，降低不良反應，減少用藥次數，方便服藥等方面的優(yōu)勢。
1、 時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物
時(shí)間依賴(lài)性抗生素的特點(diǎn)是當4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達最大值，即殺菌濃度達到了飽和，再增加血藥濃度，其殺菌作用不再增加。該類(lèi)藥物無(wú)首次接觸時(shí)間，當濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細菌生長(cháng)，≥MIC時(shí)可有效的殺滅細菌。即殺菌活性取決于T>MIC值，T>MIC值=超過(guò)MIC的時(shí)間+藥物的PAE時(shí)間+40%～50%有效血藥濃度時(shí)間。屬于此類(lèi)型的藥物有：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)等[2]。
1.1青霉素類(lèi) 阿莫西林三時(shí)相脈沖膠囊 阿莫西林作為青霉素類(lèi)的代表，因其安全性和有效性，在臨床上應用頗為廣泛，但由于其口服給藥頻繁，需要4次/d給藥，患者常常發(fā)生漏服現象，從而導致其達不到有效血藥濃度，抗菌療效大打折扣。對于免疫功能正常的患者，β-內酰胺類(lèi)抗生素的MIC的時(shí)間百分比至少在40%～50%時(shí)，才可能產(chǎn)生最優(yōu)化的療效和最低的細菌耐藥性�；谶@種情況，許秋閣等設計了由阿莫西林速釋微丸和EudragitL-30D-55包衣的微丸和EudragitLS100包衣微丸按一定比例組成研制出了阿莫西林三時(shí)相脈沖膠囊，使其在6～8h內脈沖釋放抗生素3次[2]，有藥物的不同包衣微丸組合而成的1次/d的膠囊制劑，具有較高的生物利用度，高效率的脈沖釋放，達到了較好控制其敏感菌感染的效果，增加了藥物的穩定性，提高了抗菌療效。
1.2頭孢菌素類(lèi) 頭孢拉定分散片 頭孢拉定是一代頭孢菌素中的佼佼者，其抗菌譜廣、不良反應輕微、價(jià)格適中，使用方便，已成為臨床應用最廣的一線(xiàn)用藥，但近年來(lái)靜脈給藥導致血尿的不良反應報告屢見(jiàn)不鮮，而目前市場(chǎng)上口服劑型，包括普通片劑和膠囊的自身存在一定的缺點(diǎn)，而且不適于兒童口服，為了解決這些問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，頭孢拉定分散片集膠囊劑、混懸劑劑型的優(yōu)點(diǎn)于一身，具有溶出速度快、吸收快、生物利用度高、不良反應小等優(yōu)點(diǎn)，不僅適用于吞咽困難和長(cháng)時(shí)間在外工作不能取水的成年患者，而且因為口感頗佳適用于兒童，是切合臨床需要的合理劑型[3]。
2、 濃度依賴(lài)性抗菌藥物
濃度依賴(lài)性抗生素的特點(diǎn)是當血藥濃度超過(guò)MIC甚至達到8～10倍MIC時(shí)，可以達到最大的殺菌效應，即抗菌效應取決于峰濃度Cmax，，該類(lèi)藥物有首次接觸時(shí)間，有較長(cháng)的PAE，給藥的關(guān)鍵是劑量，給要間隔也趨于1次/d給藥。屬于此種類(lèi)型的抗生素有：氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、兩性霉素B等。
左氧氟沙星脂質(zhì)體 左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，是真正發(fā)揮抗菌作用的有效物質(zhì)，對呼吸道感染、泌尿系感染、腸道感染都有較好的抗菌活性，但由于其對骨骼的硬性及對腎臟的損害，使其臨床應用受到了一定的影響，有研究證實(shí)喹諾酮類(lèi)注射劑型較其它劑型更容易引發(fā)不良反應，是導致退藥的重要原因。左氧氟沙星脂質(zhì)體可以使藥物更好的濃集于靶向部位，Zhang等采用硫酸銨梯度法，獲得包封率高達86.23%的粒徑大于5um的肺靶向脂質(zhì)體，以左氧氟沙星溶液為對照，對左氧氟沙星脂質(zhì)體進(jìn)行了體內藥動(dòng)學(xué)和組織分布動(dòng)力學(xué)的研究，結果表明，與溶液相比，脂質(zhì)體的藥動(dòng)學(xué)發(fā)生了變化。平均滯留時(shí)間(MRT)、t1/2β、表觀(guān)分布容積有所增加，以相對攝取率(Re)、相對靶向效率、峰濃度比(Ce)等靶向性參數為指標對肺的靶向性進(jìn)行了評價(jià)，左氧氟沙星脂質(zhì)體的肺靶向性大大提高，在心、腎中的分布有所下降，有利于降低心、腎部位的不良反應發(fā)生率。由此可以得出將抗生素制成大粒徑的脂質(zhì)體，如粒徑大于5μm的脂質(zhì)體易被肺毛細血管截留，可以實(shí)現在肺部的蓄積，提高其在肺部的抗菌活性。
3、 結語(yǔ)
對于抗菌藥物的療效，可以從抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)出發(fā)，根據抗菌藥物的類(lèi)型，設計出合理的劑型或給藥方法，提高抗菌療效，對于依從性較差的患者，可以考慮緩釋、控釋技術(shù)，減少患者的給藥次數，并考慮如何掩蓋口服藥物的不良氣味等，提高患者的依從性，近年來(lái)，隨著(zhù)脂質(zhì)體、納米粒技術(shù)的發(fā)展，帶來(lái)了抗菌藥物的新的革命。但新的技術(shù)新的劑型的安全性有待進(jìn)一步去考證。
參考文獻：
[1]趙常軍，賈東崗，雷招寶.超說(shuō)明書(shū)用藥的現狀、危害性及對策[J].醫學(xué)理論與實(shí)踐.2012，25(8)：984-986
[2]許秋閣.阿莫西林三時(shí)相脈沖膠囊的研制[D].河南大學(xué)，2011.
[3]王琛琛.頭孢拉定分散片的劑型優(yōu)勢[J].上海醫藥，2010，31(3)：129-130.
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