性激素在男性骨質(zhì)疏松癥中的作用
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摘 要：骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少及骨組織顯微結構破壞為特征的疾病。雄激素在骨骼生長(cháng)代謝、骨量維持及抗骨量丟失等方面均起到重要的作用，雄激素過(guò)量及不足均會(huì )影響骨骼系統;而雌激素亦與男性骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。筆者認為利用性激素治療男性骨質(zhì)疏松癥可明顯改善骨質(zhì)疏松癥的改變。
關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥 雄性激素 雌性激素 治療
原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨組織的顯微結構發(fā)生改變，以松質(zhì)骨骨小梁變細、斷裂、數量減少，皮質(zhì)骨多孔和變薄為特征，以致骨的脆性增高，易于發(fā)生骨折的1種全身性骨骼疾病。在臨床上表現為腰背疼和病理性骨折，隨著(zhù)人口平均壽命的延長(cháng)，男性骨質(zhì)疏松癥(male osteoporosis，MOP)發(fā)病率呈明顯升高的趨勢，逐漸受到人們的關(guān)注，其發(fā)生機制目前尚未完全明了。酒精的濫用、長(cháng)期存在的糖皮質(zhì)激素的使用、性功能低下被認為是男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的三個(gè)主要因素，尤其是性功能低下是男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要原因之1。
1 男性骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)
通常，人們從峰值骨量獲得及凈骨丟失率兩方面來(lái)探討骨質(zhì)疏松的發(fā)病機理[1]。1般來(lái)說(shuō)，低峰值骨量結合高骨丟失率可導致骨質(zhì)疏松，而激素如雌性激素、甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣互、活性維生素D、甲狀腺素等的調控因素、營(yíng)養因素(如攝取鈣量低、微量元素缺乏、維生素缺乏等)、物理因素(如活動(dòng)與負重、日光等)、種族和遺傳因素、年齡和性別因素和妊娠因素等，都與骨質(zhì)疏松有關(guān)[2]。
男性的骨峰值較女性高，其增齡性的骨量丟失的速度與程度比女性慢，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病北比女性低，且程度亦較輕。男性骨質(zhì)疏松癥1直未受到應有的重視，其研究也遠不如女性絕經(jīng)后販質(zhì)疏松癥(postmenopalusal osteoporosis，PMO)深入。隨著(zhù)世界老齡化社會(huì )的到來(lái)，男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷升高。Mark報導50歲以上的男性有5%患有骨質(zhì)疏松癥，骨量減少者達到30%～50%[3]。近期的流行病學(xué)研究表明在髖骨骨折中男性占30%，且老年男性髖骨骨折的死亡率至少是女性的兩倍[4]。雖然男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率目前仍低于女性，但1旦發(fā)生其骨折的發(fā)生率及死亡率明顯高于女性骨質(zhì)疏松癥，因此，男性骨質(zhì)疏松癥已逐漸成為嚴重影響男性健康的社會(huì )問(wèn)題，其研究亦日益受到重視。
骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少及骨組織顯微結構破壞為特征的疾病。1994年WHO確定了骨量減少及骨質(zhì)疏松的標準，主要根據T評分，T值代表骨礦密度(bone mineral density，BMD)與健康年輕成年人峰值BMD的標準差(standard deviation，SD)。任何年齡的骨量減少標準為T(mén)值在-1至-2.5SD之間;骨質(zhì)疏松癥的診斷標準是T值≦-2.5SD;嚴重的骨質(zhì)疏松癥是指T值﹤-2.5SD，而且伴有骨質(zhì)疏松性骨折[4]。這些標準不但適合女性，同樣也適合男性。但骨質(zhì)疏松癥男性與女性相比，有相同之處也有不同之處。男性皮質(zhì)骨量的骨量丟失約從40歲開(kāi)始，改變基本與女性相似，但皮質(zhì)骨的骨量丟失慢于女性，且骨量丟失主要是由于成骨降低所致，骨吸收功能正�；蛏越档�，屬于低轉換型骨代謝過(guò)程。而女性的皮質(zhì)骨骨量丟失主要以骨吸收功能增強為主要原因，是1種高轉化型的骨代謝過(guò)程。男性松質(zhì)骨骨量的丟失速度與女性基本相同。但其松質(zhì)骨結構的改變卻有很大的差別，女性主要表現為局部骨小梁結構的完全消失，而男性則以骨小梁均勻變細變薄為顯著(zhù)特征，骨小梁消失相對較少。兩者之間有各自的特點(diǎn)，在使用過(guò)程中存在1定的誤差，有研究表明診斷男性肌質(zhì)疏松癥是T值應該小于-2.5SD以上[5]。
2 雄激素與男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系
2.1雄激素調節骨代謝的作用機制
雄激素在骨骼生長(cháng)代謝、骨量維持及抗骨量丟失等方面均起重要的作用，雄激素過(guò)量及不足均會(huì )影響骨骼系統。但其具體作用機制目前還不是很清楚。目前認為雄激素主要通過(guò)成骨細胞(osteoblast，OB)發(fā)揮作用。Orwoll研究報導雄激素參與成骨細胞分化增殖及1系列生長(cháng)因子如PTH、PGE2、IL-1等等的分泌及功能[6]。Pederson的研究顯示成骨細胞表面存在雄激素受體(Androgen receptor，AR)[7]。目前主要認為雄激素與AR結合后可能通過(guò)影響PTH的敏感性，及與前列腺素E2(PGF2)競爭PGE2受體而發(fā)揮作用[7]。雄激素除了直接作用于成骨細胞外，雄激素在局部還可通過(guò)成骨細胞上的芳香化酶，合成雌性激素并結合于相應的受體而發(fā)揮作用。據報道芳香化酶缺乏的男性，其骨骺愈合慢、骨齡延遲、骨骼比例失衡，并患有嚴重的骨質(zhì)疏松癥[8]。
雄激素除了作用于成骨細胞外，亦可作用于破骨細胞(osteoclast，OC)。Mizuno等發(fā)現破骨細胞存在雄激素受體[9]，說(shuō)明雄激素還可通過(guò)阻止IL-1、IL-3、IL-11、TNF等的產(chǎn)生而對破骨細胞發(fā)揮間接作用。我們已經(jīng)知道這些因子可以通過(guò)成骨細胞、基質(zhì)細胞及破骨細胞之間的ODF-OPG-RANK信號傳導系統調節破骨細胞的分化、成熟及其功能從而參加骨代謝的調節。這些因子均受到性激素的調節，特別是IL-6直接受雄激素調節，雄激素可以通過(guò)其特異性受體機制抑制IL-6基因啟動(dòng)子的轉錄活性[10]。
目前雄激素在骨代謝中的主要作用機制可歸結為：①通過(guò)直接作用于成骨細胞和破骨細胞上的AR從而調節成骨細胞和破骨細胞的分化、增殖及功能，維持骨吸收與骨形成的偶聯(lián)平衡。②雄激素通過(guò)局部的芳香化酶轉化為雌激素，雌激素結合于其特異性受體而間接發(fā)揮作用。③通過(guò)調節其他激素及因子的分泌及功能，間接參與骨代謝的調節。關(guān)于雄激素和骨代謝的關(guān)系的研究遠不如雌激素與骨代謝關(guān)系研究的深入，其受體機制特別是對破骨細胞的作用尚有待進(jìn)1步深入研究。
2.2 雄激素缺乏與骨質(zhì)疏松癥
目前臨床認為男性和女性同樣存在更年期，男性雖不象女性那樣有明示癥狀，但血清學(xué)檢測可見(jiàn)隨著(zhù)年齡增長(cháng)雄激素水平不斷下降[11]，而臨床多項研究結果表明骨密度常與T水平相關(guān)。Kelly檢測健康社區83個(gè)65歲以上的居民，52%的男性具有T水平低下，且BMD值低于年輕人群的正常值范圍，其骨折危險性增高[12]。Pietschmann對31個(gè)老年男性骨質(zhì)疏松癥患者及35個(gè)年齡相當的對照組患者進(jìn)行研究，發(fā)現骨質(zhì)疏松癥組患者的有效T水平顯著(zhù)下降[13]。Clarke對45例70～82歲健康男性類(lèi)固醇激素和骨組織形態(tài)計量學(xué)指標的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現骨組織形態(tài)計量學(xué)多個(gè)指標與T水平呈顯著(zhù)相關(guān)，破骨細胞數量與T和E2亦明顯相關(guān)[14]。這些研究均表明增齡是雄激素水平下降的1個(gè)重要原因，雄激素水平與BMD關(guān)系密切。
除了增齡外前列腺癌的雄激素剝奪療法(androgen deprivation treatment，ADT)也是男性雄激素下降的重要原因。無(wú)論是采用睪丸切除方法或雄激素抵抗療法造成的雄激素缺失都會(huì )造成骨量減少或骨質(zhì)疏松癥，并增加其骨折的危險性。Harry研究表明26名前列腺癌患者在睪丸切除術(shù)的前兩年的BMD平均下降6.5%至10%，術(shù)后3～8年的患者BMD平均每年下降1.3%～2.5%。Morote等觀(guān)察了53名采用非類(lèi)固醇抗雄激素類(lèi)藥物或促黃體激素釋放激素等方法實(shí)現ADT的患者及59名對照組患者，平均用藥39.4月后，兩組骨量之間存在顯著(zhù)的統計學(xué)差異[15]。
大量動(dòng)物實(shí)驗表明雄激素缺乏可造成骨質(zhì)疏松。Liesheth等對20只Wistar大鼠通過(guò)睪丸切除術(shù)進(jìn)行實(shí)驗研究，發(fā)現其體內雄激素水平下降，組織學(xué)形態(tài)顯示骨吸收增加、骨小梁數目前減少及骨皮質(zhì)變薄[16]。這些研究結果與臨床研究以及以往的雄激素缺乏模型結果相類(lèi)似[17]。
總之，年齡的增長(cháng)、去勢或其他原因導致的雄激素水平低下可能是男性骨質(zhì)疏松癥的重要原因之1。
3 雌激素與男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系
男性體內存在1定水平的雌激素。人們在研究雄激素缺乏與男性骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的同時(shí)，也注意到了雌激素在男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生中的重要作用，而且有些學(xué)者認為雌激素在男性骨代謝中處于1個(gè)主導的地位，與男性骨質(zhì)疏松癥關(guān)系密切相關(guān)。Van-pottelbergh等觀(guān)察了社區24個(gè)71～86歲的男性的雌激素的水平顯著(zhù)相關(guān)[18]。Khosla-s等對59名老年男性進(jìn)行治療，首先對他們通過(guò)藥物抵抗法進(jìn)行雄激素和雌激素剝奪，再分別給予雄激素或(和)雌激素替代治療，并研究其BMD的改變，發(fā)現雄激素及雌激素在維持骨量方面都有重要作用，且雌激素起主導作用[19]。芳香化酶缺陷的男性患者存在嚴重的骨質(zhì)疏松癥，且其T水平正常而E2水平低下，均提示雌激素在男性骨質(zhì)疏松癥中的重要作用[8]。臨床采用雌激素受體調節劑(selective estrogerl receptor modtnator，SERM)雷諾昔芬(raloxifense)對男性骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行治療，與對照組相比，治療組BMD顯著(zhù)上升[20]。
我們知道在體內雌激素主要通過(guò)與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結合而發(fā)揮作用，主要起增加骨量及抗骨吸收的作用。ER存在于成骨細胞及破骨細胞表面，主要分ERα及ERβ兩型。雌激素缺乏及雌激素受體缺陷均可導致男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。
4 男性骨質(zhì)疏松癥的臨床治療
現有關(guān)于男性骨質(zhì)疏松癥的治療在臨床上尚缺乏有效的針對性措施，主要是基于PMD的經(jīng)驗與研究上加以延伸。防治藥物主要分為兩大類(lèi)：抗骨吸收藥物和促骨形成的藥物。前者主要包括雌激素、雙膦酸鹽類(lèi)、降鈣素、維生素及其衍生物，后者主要為雄激素、甲狀旁腺激素、氟化物類(lèi)。老年男性骨質(zhì)疏松癥主要為低轉換型骨質(zhì)疏松癥，藥物治療上側重促骨形成的藥物的使用，對其中高轉化型者則使用抗骨吸收的藥物效果比較好[21]。
雄激素替代治療在PMO中的有效運用，使激素替代治療在男性骨質(zhì)疏松癥的治療中倍受重視。但男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生存在明顯的異質(zhì)性，除了雄激素水平減退以外，很多病因均可引起男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，而男性骨質(zhì)疏松癥的個(gè)體化病因特點(diǎn)，支配著(zhù)治療的決策及療效，不同的病因引起的骨質(zhì)疏松癥采用相同的治療策略常常有著(zhù)截然不同的療效。所以，在男性骨質(zhì)疏松癥的治療中明確其病因所在十分重要。有學(xué)者認為骨質(zhì)疏松癥患者應常規做血清睪酮的檢測，根據結果選擇是否采用雄激素替代療法。在存在雄激素水平下降甚至缺乏的病例中單純的補鈣或給予雙膦酸鹽、降鈣素等非激素治療效果并不明顯，而給予1定劑量的雄激素替代治療不但可阻止骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生甚至可有效逆轉骨質(zhì)疏松癥的改變，其主要提高腰椎及股骨轉子區域的骨密度[22]。雄激素替代治療長(cháng)期使用糖皮質(zhì)激素而導致的骨質(zhì)疏松癥也有明顯的療效，可明顯提高腰椎的BMD[23]。
5 結 語(yǔ)
綜上所述，雄激素和雌激素都是男性骨量維持及抗骨吸收的重要因素。男性老年性骨質(zhì)疏松癥主要是雄激素和(或)雌激素缺乏而引起的，適量的雄激素替代治療可明顯改善骨質(zhì)疏松癥的改變。雌激素缺乏在女性骨質(zhì)疏松癥中的發(fā)生機制目前已比較清楚，而雄激素缺乏與男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系尚存在爭議，其機制尚不清楚。進(jìn)1步研究雄激素地男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展的具體分子機制有利于更好地指導臨床治療及預防男性骨質(zhì)疏松癥，提高老年男性的生活質(zhì)量。
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