QD細胞毒性及其作用機制研究

　　以下是小編整理的關(guān)于量子點(diǎn)的論文，希望對這個(gè)一方面有興趣的同學(xué)來(lái)借鑒哦!

　　摘要：量子點(diǎn)具有優(yōu)良的光學(xué)特性，在體內外的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測中具有廣泛的應用前景。本論文簡(jiǎn)要闡述了量子點(diǎn)的基本特性及應用，重點(diǎn)介紹了近年來(lái)量子點(diǎn)的細胞毒性及其影響因素等方面的研究進(jìn)展，并歸納總結了目前公認的量子點(diǎn)細胞毒性的作用機制。

　　關(guān)鍵詞：量子點(diǎn); 細胞毒性; 毒理學(xué); 文獻綜述

　　量子點(diǎn)(quantum dot，QD)是一種由Ⅲ～Ⅴ族或Ⅱ～Ⅵ族元素組成的納米微晶體，一般是以半導體材料為內核，外面包裹第2種半導體材料來(lái)構成，可以接受激發(fā)產(chǎn)生熒光。典型的QD尺寸為2～10 nm，具有一些傳統有機熒光染料所不具備的優(yōu)點(diǎn)：熒光強度強，穩定性好，經(jīng)修飾以后生物相容性較好[1-2];耐光性好，熒光壽命長(cháng)，抗漂白能力強[3-5];用同一激發(fā)光源激發(fā)不同尺寸的QD，可獲得從藍到紅的一系列不同顏色的光[6-8]，可同時(shí)靜態(tài)或動(dòng)態(tài)觀(guān)察多種亞細胞結構，使得活體多色熒光成像成為可能;發(fā)射光譜窄且不拖尾，可減少給體與受體發(fā)射光譜的重疊，從而避免相鄰通道的互相干擾而方便觀(guān)察[9-11]。

　　QD的優(yōu)異性能使之具有廣泛的應用前景，如研究開(kāi)發(fā)新型太陽(yáng)能電池、發(fā)光器件、遺傳物質(zhì)的標記、細胞蛋白標記與跟蹤、與磁性粒子結合對腫瘤進(jìn)行可視化的磁熱療等等[12-17]。隨著(zhù)QD的廣泛應用，其毒性與生物安全性也得到了廣大科技工作者的高度重視。國內外對QD的細胞毒性及其作用機制方面有過(guò)較多的研究，作者就近3年來(lái)國內外對多種QD(如CdTe、CdSe、CdS、CdSe/SiO2等)從表面修飾、粒徑大小、暴露時(shí)間、暴露濃度及環(huán)境因素等方面對細胞毒性的影響及目前所公認的細胞毒性作用機制進(jìn)行綜述，同時(shí)指出QD研究方面所存在的問(wèn)題，并進(jìn)一步對今后的研究進(jìn)行展望。

　　1 QD的細胞毒性研究現狀

　　隨著(zhù)合成制備技術(shù)的改進(jìn)，QD必將成為最有潛力的熒光標記物質(zhì)，尤其是在活細胞和活體動(dòng)物標記領(lǐng)域的應用。但是，目前QD在生命科學(xué)領(lǐng)域的研究仍局限于實(shí)驗室，臨床及實(shí)際生活中的應用尚未推廣。究其原因，主要是因為QD是由重金屬物質(zhì)構成，其是否會(huì )對機體產(chǎn)生副作用，是否會(huì )對環(huán)境產(chǎn)生破壞作用，這一系列疑問(wèn)至今未有定論�？偨Y出了2008年以來(lái)國內外對QD細胞毒性的一系列研究。

　　已有的研究表明，QD表面修飾的不同、材料粒徑的大小、暴露時(shí)間及濃度的不同、細胞攝入量的多少以及外界環(huán)境的變化均會(huì )導致其毒性的改變。因此，對QD進(jìn)行生物安全性評價(jià)需要從多方面因素綜合考慮，而不能簡(jiǎn)單將QD定義為“有毒”或“無(wú)毒”。

　　1.1 表面修飾

　　研究發(fā)現QD的表面理化性質(zhì)是影響其毒性的關(guān)鍵，已有不少課題組展開(kāi)了對QD表面修飾物的研究工作。Chan等[18]分析比較了未包裹CdSe QD和硫化鋅包裹的CdSe QD的毒性大小，發(fā)現未包裹CdSe QD可通過(guò)線(xiàn)粒體依賴(lài)性途徑誘導人類(lèi)神經(jīng)母細胞瘤細胞的凋亡，引起一系列生化改變，如JNK活化、線(xiàn)粒體膜

　　電位喪失、活性氧(ROS)增加、Ras和Raf?1蛋白表達抑制等等，而這些生化變化在硫化鋅包裹的CdSe QD染毒的細胞中則檢測不到，表明對QD表面包裹涂層如硫化鋅能有效地降低毒性。Cho等[19]的研究也支持這個(gè)觀(guān)點(diǎn)，10 μg·ml-1濃度下，與CdSe/ZnS QD共培養的細胞存活率達95%，而未包裹CdTe QD共培養的細胞存活率均低于40%，且不同化合物巰基丙酸、巰基乙胺、乙酰半胱氨酸修飾的CdTe QD毒性也不一，以乙酰半胱氨酸修飾的CdTe毒性最小。表面電荷的不同會(huì )影響物質(zhì)與體內蛋白分子的相互作用，因此Guo等[20]對表面修飾不同電荷的CdSe QD進(jìn)行了研究，表明修飾中性粒子的 QD毒性較小。

　　Mahto等[21]于2010年進(jìn)一步對表面修飾的毒性進(jìn)行了研究，發(fā)現不同修飾的QD在細胞中的定位不同，共聚焦圖像顯示巰基乙胺MPA包裹的QD主要分布在胞質(zhì)區，而GA/TOPO(對表面配位基進(jìn)行修飾)包裹的QD在細胞中卻沒(méi)有發(fā)現。有趣的是，入胞的MPA?QD有良好的細胞相容性，而胞外的GA/TOPO?QDs細胞毒性卻很大，會(huì )明顯改變細胞形態(tài)，升高細胞內鈣濃度，產(chǎn)生ROS等。Zhang等[22]用HeLa細胞評價(jià)了表面偶聯(lián)鐵傳遞蛋白的CdSe/ZnS QD的毒性，發(fā)現其蛋白標記特異性較高且不會(huì )顯著(zhù)影響細胞活性。這些研究表明，表面修飾物質(zhì)對QD的毒性有顯著(zhù)的影響，且不同材料QD的毒性機制仍需進(jìn)一步研究，隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，QD的合成修飾有望走向“綠色化、低毒化”，為QD更廣泛的應用奠定基礎。

　　1.2 粒徑大小

　　QD尺寸極小，較微米級顆粒物更易穿透細胞膜等生物屏障，且不同粒徑的QD在細胞中分布也不盡相同，因而其毒性作用也各有差異。最早于2005年，Lovric等[23]以大鼠嗜鉻細胞瘤細胞(PC12)和小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞(N9)對CdTe QD的毒性進(jìn)行了研究，發(fā)現小的發(fā)綠色熒光的CdTe QD可以通過(guò)核孔進(jìn)入細胞核，而體積較大的發(fā)紅色熒光QD則分布于胞質(zhì)中。10 g·L-1濃度下，小粒徑的CdTe QD具有更加顯著(zhù)的細胞毒作用，可引起細胞染色質(zhì)凝集和細胞膜空泡變性從而導致細胞死亡。2009年，Li等[24]研究結果再次證實(shí)粒徑大小對其毒性的影響，低于40 μg·ml-1時(shí)，納米級的CdS QD毒性顯著(zhù)大于微米級的CdS。

　　1.3 暴露時(shí)間與暴露濃度

　　對于QD的時(shí)間?效應與劑量?效應關(guān)系，研究者們一致認為隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)、劑量的增加，對細胞的毒性作用是呈正比的。2006年，Delehanty等[25]以人中腎細胞(HEK293T/17)和非洲綠猴腎細胞(COS?1)對表面連接有肽的CdSe/ZnS QD進(jìn)行了一系列研究，發(fā)現60～250 nmol·L-1濃度的QD溶液作用24 h后會(huì )對細胞產(chǎn)生顯著(zhù)的毒性作用，而作用1 h的則幾乎沒(méi)有毒性作用，認為不同的作用時(shí)間會(huì )導致QD的毒性產(chǎn)生差異。Choi等[26]的研究結果也得出了相似的結論，以5 μg·ml-1濃度的CdTe QD分別與人乳腺癌細胞(MCF?7)共培養4 h和24 h，發(fā)現染毒24 h可引起MCF?7細胞核固縮、染色質(zhì)凝集、線(xiàn)粒體嵴紊亂、線(xiàn)粒體膜通透性改變。Choi等研究過(guò)程中還發(fā)現低濃度的CdTe與細胞共培養雖然會(huì )引起細胞輕微的染色質(zhì)重組現象，但是細胞并沒(méi)有進(jìn)一步走向死亡程序，表明并未顯著(zhù)影響細胞活性。

　　Tang等[27]分別以1 nmol·L-1和20 nmol·L-1的未包被CdSe QD溶液對小鼠海馬神經(jīng)元原代細胞進(jìn)行染毒，發(fā)現20 nmol·L-1的CdSe QD會(huì )引起細胞胞內鈣穩態(tài)的失調，進(jìn)而導致細胞死亡，而低濃度QD溶液毒性較小，存在明顯的劑量依賴(lài)關(guān)系。Liu等[28]以不同的細胞株對不同的QD進(jìn)行了系統研究，也證實(shí)其毒性大小與暴露濃度和暴露時(shí)間有關(guān)。因此合理控制這兩個(gè)參數，可以在無(wú)毒作用或最低毒作用的條件下達到生物應用的目的。

　　1.4 環(huán)境因素

　　在實(shí)際研究過(guò)程中，研究者們會(huì )根據具體需要對QD進(jìn)行包被或修飾，如偶聯(lián)不同的功能基團、包裹不同的殼層從而改變QD的物理、化學(xué)性質(zhì)。這些修飾將會(huì )在一定程度上影響QD結構的穩定性，進(jìn)而影響QD在環(huán)境中的“狀態(tài)”。Wang等[29]評估商用聚乙二醇包裹的CdSe/ZnS QD的穩定性，發(fā)現環(huán)境低pH值會(huì )導致QD的完整性被破壞以及Cd2+粒子的釋放，使得QD的毒性增加。

　　其他外界環(huán)境因素，如光照、溶劑等對QD的毒性也具有一定的影響作用。Chang等[30]研究紫外線(xiàn)的照射對MPA?CdTe QD毒性的影響，發(fā)現經(jīng)紫外照射的MPA?CdTe與細胞共培養后能顯著(zhù)抑制細胞活性，誘導ROS的大量產(chǎn)生。Su等[31]發(fā)現非水溶性QD制備過(guò)程中所殘留的有機溶劑也有可能對細胞產(chǎn)生毒性作用。這些研究結果表明，降低QD的毒性不僅要著(zhù)重于材料本身的選擇，還要充分考慮環(huán)境因素的交互作用。同時(shí)也表明，QD進(jìn)入環(huán)境中可能會(huì )產(chǎn)生一些結構性的變化從而具有潛在危害，為新的研究指明了方向。

　　2 QD毒性作用機制

　　QD由于其尺寸、制備原料、合成方法的多樣性，導致不同的QD在化學(xué)性質(zhì)上可能有較大的差異，其引起細胞毒性機制也復雜多樣。目前公認的毒性機制歸納如下。

　　2.1 合成材料本身的毒性

　　QD進(jìn)入生物體以后，被生物體微環(huán)境腐蝕、降解或氧化光解，如在胃液等低pH條件下，連接體質(zhì)子化后溶解發(fā)生核殼解離，使QD穩定降低，釋放金屬離子，對細胞產(chǎn)生損傷作用。

　　2005年，Kirchner等[32]研究發(fā)現QD溶液中游離的Cd2+濃度與QD的細胞毒性有關(guān)，之后人們曾一度關(guān)注于Cd2+的釋放所引起的毒性。眾所周知，Cd2+可以通過(guò)與巰基的相互作用使線(xiàn)粒體蛋白失活，影響線(xiàn)粒體生化功能。Cd2+可以與DNA直接作用，如與DNA分子中的磷酸、堿基等結合[33]，對機體具有極大的危害性。國內外學(xué)者們對QD的毒性與Cd2+的相關(guān)性進(jìn)行了一系列研究。CHO等[19]分析未包裹CdTe QD作用后的人乳腺癌細胞(MCF?7)中Cd2+的濃度，發(fā)現與CdTe QD共培養后細胞內Cd2+濃度升高，表明QD在培養液基質(zhì)中緩慢釋放出了重金屬內核，從而對MCF?7細胞產(chǎn)生了毒性作用。

　　2009年Su等[34]設計了一系列實(shí)驗，研究了QD毒性與Cd2+離子的關(guān)系，以CdCl2溶液富含Cd2+作為對照，發(fā)現經(jīng)處理后細胞內Cd2+離子濃度相同的情況下，CdTe的毒性遠大于CdCl2溶液。表明Cd2+的確是QD毒性的重要影響因素，但是QD的毒性不能僅僅歸結于游離的Cd2+離子。Stern等[35]制備了非重金屬內核銦鎵磷化物為內核的QD(InGaP)，并與CdSe為核的QD進(jìn)行比較，發(fā)現CdSe的毒性大約是InGaP的10倍，100 nmol·L-1的InGaP也會(huì )顯著(zhù)降低細胞活性。因此，可以認為除了Cd2+的釋放，其他金屬離子也是細胞受損的影響因素，且不同材料在細胞中的分布不同，其具體的毒性機制還有待更深入的研究。

　　2.2 活性氧(ROS)自由基產(chǎn)生的毒性

　　研究表明，自由基通過(guò)連鎖反應可導致生物膜結構和功能的損傷，使膜蛋白流動(dòng)性下降，脂質(zhì)過(guò)氧化物含量增加，與膜脂交聯(lián)形成高聚物，膜通透性改變。當自由基濃度達到一定程度時(shí)，自由基對細胞的作用除直接損傷細胞線(xiàn)粒體等超微結構，更重要的是造成DNA損傷，使得染色質(zhì)凝集，細胞發(fā)生凋亡。Cd2+在有氧條件下可產(chǎn)生自由基，誘發(fā)細胞內脂質(zhì)過(guò)氧化物生成，造成生物大分子氧化損傷，導致DNA單鏈斷裂。

　　2004年，Hoshino等[36]通過(guò)SCGE技術(shù)檢測出QD能誘發(fā)Vero細胞顯著(zhù)的DNA損傷。2005年，Lovric等[23]發(fā)表文章認為CdTe QD的細胞毒性作用是由胞內外環(huán)境中ROS介導的細胞損傷所引起的，且實(shí)驗證實(shí)可被抗氧化劑所拮抗。由此掀起了學(xué)術(shù)界對QD細胞毒性與ROS相關(guān)性的研究。Choi等[37]研究發(fā)現，CdTe QD可以引起成纖維瘤細胞脂質(zhì)過(guò)氧化，并且可以誘導Fas受體表達上調從而導致細胞凋亡。殷海榮等[38]探討CdTe對小鼠腹腔巨噬細胞RAW 264.7凋亡和脂質(zhì)過(guò)氧化水平的影響時(shí)發(fā)現，QD處理組細胞的增殖能力明顯受到抑制，且NO、MDA 含量及SOD活性顯著(zhù)上升。Tang等[39]研究也表明，QD細胞毒性是由于ROS的產(chǎn)生，以及引起胞外鈣內流、胞內鈣釋放對細胞造成損傷。由此可見(jiàn)，ROS自由基的產(chǎn)生是QD細胞毒性的重要機制之一。

　　3 QD的不足

　　(1) QD本身粒徑極小，但經(jīng)過(guò)修飾后可能會(huì )很大，可產(chǎn)生明顯的空間位阻，在一定程度上限制其在分子生物學(xué)的應用。

　　(2) 某些品種QD的生產(chǎn)制備技術(shù)尚未完全成熟，由于其制備方法的多樣性，加之成本較高，使得成品價(jià)格昂貴，因此推廣不易。

　　(3) 對QD進(jìn)入生物體后的長(cháng)期毒性研究甚少，進(jìn)入機體的穩定性、分散度、生物相容性等研究仍很匱乏，以至于尚不能應用于人體。

　　4 總結與展望

　　為了更深入地了解QD的性能、毒性，從而將其更廣泛地應用于各個(gè)領(lǐng)域，研究工作可從以下幾個(gè)方面著(zhù)手：

　　(1) QD合成工藝多元化。不同的合成原料、合成方法、表面修飾，導致QD的種類(lèi)繁多、毒性不一、機制不同。如何從源頭降低QD的毒性，而又保證其熒光性能是一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題。

　　(2) 加強對QD毒性標準的研究。研究所采用的條件，如實(shí)驗細胞株、暴露濃度、暴露時(shí)間各不相同，無(wú)標準統一評價(jià)QD的毒性大小。如何制定出統一標準對QD的毒性進(jìn)行定量研究迫在眉睫。

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　　(3) 增加QD在各領(lǐng)域的應用。建立合適的模型，在基因、分子、細胞以及動(dòng)物水平上進(jìn)行研究，對經(jīng)口、靜脈、呼吸等多種暴露途徑產(chǎn)生的毒作用效應進(jìn)行研究，從不同領(lǐng)域如免疫系統、神經(jīng)系統、生殖系統、毒物代謝動(dòng)力學(xué)等多角度進(jìn)行綜合研究，以提高QD的使用價(jià)值以及擴大QD的應用范圍。

　　(4) 注意對環(huán)境的保護。由于某些QD如鎘本身就是有毒重金屬，進(jìn)入環(huán)境中會(huì )有潛在的危害，但是防止QD對生態(tài)環(huán)境及人類(lèi)健康損害的保護措施并未出臺。如何防止商品化QD產(chǎn)物泄漏對環(huán)境的影響以及如何處理實(shí)驗室廢棄QD也是人們應該關(guān)心的問(wèn)題。

　　綜上所述，若想真正實(shí)現QD在各領(lǐng)域的廣泛應用，就需要從各方面來(lái)考慮如何降低其毒性，增加其生物相容性和水溶性，進(jìn)一步完善其生物效應和安全性評價(jià)，并制定相關(guān)措施防止QD對生態(tài)環(huán)境造成影響，真正實(shí)現“綠色科技”。

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