抗衰老藥物研究進(jìn)展
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【摘要】 通過(guò)探討各類(lèi)抗衰老藥物及其主要機制和研究進(jìn)展，闡明當前抗衰老研究和應用現狀，為臨床和研究提供進(jìn)一步的資料支持。只有抗衰老機制完全被闡明后，才能有臨床療效理想的藥物。目前來(lái)看，中醫藥抗衰老是一個(gè)大有發(fā)展前景的方向。
【關(guān)鍵詞】 抗衰老;藥物;進(jìn)展
隨著(zhù)我國日益進(jìn)入老齡化社會(huì )，抗衰老藥物的研究顯得十分重要�？顾ダ纤幬锸且蕴岣呱|(zhì)量為目的的一類(lèi)藥物。其基本特點(diǎn)為具有整體多系統、多層次和多階段的調整作用，以改善或調整物質(zhì)和能量代謝為主要手段，并以延長(cháng)平均壽命和最高壽命以及提高生命質(zhì)量為指標。由于衰老的機制尚未完全闡明，也就沒(méi)有一種固定的衰老學(xué)說(shuō)。近代衰老學(xué)說(shuō)中較為公認的有自由基學(xué)說(shuō)、免疫功能下降學(xué)說(shuō)和大腦衰老中心學(xué)說(shuō)等，每種學(xué)說(shuō)都對應一類(lèi)抗衰老藥物，下面就各類(lèi)別抗衰老藥物研究進(jìn)展進(jìn)行論述。
1 抗氧化劑該類(lèi)藥物
抗衰老的理論基礎是1965年由Harman D提出的自由基理論，現已成為最重要的衰老學(xué)說(shuō)之一。該理論認為衰老的主要原因是細胞在代謝過(guò)程中不斷產(chǎn)生性質(zhì)活潑、有極強氧化能力的自由基。自由基對細胞大分子核酸、脂類(lèi)和蛋白質(zhì)造成的氧化損傷是衰老過(guò)程的直接原因�？寡趸瘎┠芮宄杂苫�，防止其對生物膜及細胞器的破壞，具有一定延緩衰老的作用，但不能增加物種的最高壽限[1]。分為非酶類(lèi)抗氧化劑和酶類(lèi)抗氧化劑。
1.1 維生素類(lèi)
研究發(fā)現，VitE、VitC、VitA及β-胡蘿卜素均有抗自由基效應因而應用于抗衰老。
1.1.1 VitE
維生素E是一種天然的脂溶性抗氧化劑，其本身極易被氧化，能捕捉體內脂質(zhì)自由基、超氧自由基和類(lèi)脂質(zhì)自由基，發(fā)揮抗氧化作用，防止脂褐素形成;保護膜磷脂中的不飽和脂肪酸，穩定生物膜結構，維持膜正常功能。此外，維生素E還能防止膽固醇沉積，從而預防動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管硬化等多種老年性疾病。維生素E作為體液免疫和細胞免疫的刺激物，具有推遲機體免疫系統衰退的作用，從而延長(cháng)人的壽命。實(shí)驗表明[2]，人隨增齡各組織中維生素E含量進(jìn)行性下降。維生素E和硒可共同維持機體內GSH-PX的活力。研究[3~5]顯示維生素E在體外能保護神經(jīng)元免受活性氧的損傷，臨床觀(guān)察也提示，增加維生素E攝入能減慢老年性癡呆(AD)和帕金森病(PD)的發(fā)展，增強血管和中樞神經(jīng)系統功能。
1.1.2 VitC
維生素C是人體不可缺少的維生素，是強還原劑，能抗氧化并參與細胞間質(zhì)膠原蛋白合成，降低毛細血管脆性，防治壞血病。維護細胞膜的完整性，可使氧化型谷胱苷肽還原成還原型谷胱苷肽(GSH)，維生素C和GSH是體內重要的水溶性抗氧化劑。維生素C在腸腔內有利于鐵的吸收。維生素C能使維生素E自由基轉變?yōu)榫S生素E，使維生素E重新發(fā)揮作用。所以，維生素C也是一種自由基修復劑，為一種天然的水溶性抗氧化劑。維生素C能增強嗜中性白細胞的活性，改善免疫功能異常者嗜中性白細胞的游走和殺菌功能。維生素C還能提高腫瘤患者淋巴細胞對PHA的反應性。目前研究[6]還顯示，大劑量維生素C有降低血糖并改善糖代謝與脂代謝的作用。維生素C還能預防高血壓，增強機體對病毒感染的抵抗力，改善病毒性心肌炎等作用，增加補體C1產(chǎn)生，促干擾素合成。
1.1.3 β-胡蘿卜素
β-胡蘿卜素是維生素A的前體，與膜脂雙層分子結合能保護細胞，免受細胞內外自由基損傷。β-胡蘿卜素具有阻止LDL被氧化形成氧化型LDL的作用，而有毒性的氧化型LDL會(huì )導致血管上皮細胞的損傷，從而加速脂質(zhì)在損傷部位的沉積形成斑塊，以至阻塞血管，引發(fā)阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化等。因而具有防治阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)等，具有抗氧化作用。
1.2 酶類(lèi)抗氧化劑
酶類(lèi)抗氧化劑研究比較多，頗受關(guān)注。其中，超氧化物歧化酶(SOD)是公認最重要的抗氧化酶，此外，還有輔酶Q、硫辛酸(LA)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、過(guò)氧化物酶(POD)、谷胱苷肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、還原型谷胱苷肽酶(GSH)、谷胱苷肽還原酶(GR)、酪氨酸磷脂酶-1B等[7]。
1.2.1 SOD
SOD可使氧自由基發(fā)生歧化反應而被清除。目前臨床使用其修飾衍生物和脂質(zhì)體凍干劑�，F已知O2是機體內最早形成的活性氧/自由基(ROS/FR)，其他ROS/FR均由O2衍生而來(lái)，并引發(fā)機體內各種生物分子的過(guò)氧化損傷。SOD作為機體內清除O2的惟一金屬酶類(lèi)，是機體內抗過(guò)氧化損傷的第一道十分重要的防線(xiàn)。故SOD可治療與O2有關(guān)的許多疾病和延緩衰老。實(shí)驗證實(shí)[8]機體內SOD活力隨增齡而逐漸下降，老年人(60歲以后)紅細胞SOD活力顯著(zhù)低于中青年人。但目前SOD主要作為人局部抗衰老劑使用，已有含SOD成分的護膚品和牙膏上市，可以在一定程度上防止皮膚衰老，阻止脂褐質(zhì)形成和防治炎癥。目前認為，眼晶狀體的氧化損傷是各類(lèi)白內障(包括老年性白內障)發(fā)病的重要原因。Petkan等用SOD治療白內障獲得較好效果[9]。
1.2.2 LA
LA是二硫化合物，可通過(guò)線(xiàn)粒體硫辛酸酰胺脫氫酶還原成強的抗氧化劑二氫硫辛酸，能使一些被氧化的抗氧化劑如維生素E和維生素C再循環(huán)，并能提高細胞內GSH的含量。能改善老年機體的抗氧化狀態(tài)和代謝活性。
2 免疫調節劑
免疫調節劑的主要作用是通過(guò)提高和調節免疫功能，延緩免疫老化，提高老年人的抗病能力和免疫活力。常用制劑有轉移因子、免疫胸腺因子、胸腺素、核酸制劑、干擾素誘導劑等。
2.1 胸腺素
胸腺素(Thymosin)為人類(lèi)胸腺的上皮細胞分泌。同時(shí)，胸腺也是生成淋巴細胞的重要器官。人或動(dòng)物到性成熟期胸腺便開(kāi)始退化，胸腺皮質(zhì)減少，胸腺質(zhì)量隨之減輕，T淋巴細胞減少，細胞免疫功能下降，同時(shí)， 胸腺素水平也逐漸降低，T細胞隨之加速衰老。胸腺素可使骨髓產(chǎn)生的T細胞軟化為干淋巴細胞，增強細胞免疫功能。故臨床上用胸腺素提高機體T細胞的免疫功能，防止或推遲衰老的到來(lái)，延緩一些老年性疾病的發(fā)生、發(fā)展。
2.2 植物血凝素
植物血凝素又稱(chēng)為PHA，屬于高分子糖蛋白。它存在于一些豆類(lèi)種子中，因對紅細胞有凝集作用而得此名。本品能活化淋巴細胞，后者分裂增殖并釋放出淋巴因子，進(jìn)一步提高巨噬細胞的吞噬作用。而且，對病毒侵襲的細胞也有殺滅作用，并誘導產(chǎn)生干擾素。體外試驗表明[10]，PHA能抑制多種癌細胞(如艾氏腹水癌)的生長(cháng)。臨床主要用于治療因免疫功能受損傷引起的疾病，如急性肝炎等，也可用于抗衰老。
2.3 核酸類(lèi)制劑
核酸是遺傳信息的載體。正常人一般從飲食中即可獲得足夠的核酸，并不需要額外加以補充。但是，在某些病理條件下，適量地加入或補充RNA和DNA，可作為對某些老年相關(guān)疾病的輔助治療。免疫核糖核酸(Immun RNA，i-RNA)：可分為異種免疫核糖核酸、同種異體免疫核糖核酸和純系動(dòng)物免疫核糖核酸等。臨床上，所用的i-RNA是從正常人或腫瘤痊愈患者的淋巴結中抽取或從被自體瘤細胞或相同組織的同種異體瘤細胞特異性致敏動(dòng)物的淋巴細胞中提取。臨床主要用于某些老年相關(guān)疾病的輔助治療。
3 預防大腦衰老制劑
3.1 腦活素
為治療腦功能紊亂的新藥，腦活素是用生物技術(shù)標準化的酶降解純化的豬腦蛋白制成的一種肽制劑，為腦蛋白水解提取的游離氨基酸及低分子肽的混合注射液。其藥理作用機制：可透過(guò)血腦屏障，直接進(jìn)入腦神經(jīng)細胞中，從而改善腦內能量代謝;尚可啟動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶及催化其他激素系統，改善學(xué)習及記憶等，提高應變反應能力。在臨床對照試驗中[11]，腦活素能改善記憶、認知能力，血管性癡呆患者的自我評價(jià)，在中風(fēng)和顱腦損傷后用腦活素治療可以加速恢復。
3.2 都可喜
可提升動(dòng)脈血氧濃度，增加肺部血液帶氧量，保證動(dòng)脈管壁及大腦組織的持續性供氧，改善缺氧后的氧氣供應，保證神經(jīng)細胞更好地發(fā)揮其功效。臨床主要用于亞急性及慢性大腦血管功能不全及其引起的各種癥狀，如記憶力喪失、智力及注意力下降、血管性視網(wǎng)膜及內耳功能紊亂等。
3.3 尼麥角林
是一種周?chē)軘U張劑，具有α受體阻滯作用及促進(jìn)腦部新陳代謝作用。主要藥理作用：(1)可減少腦血管阻力，增加動(dòng)脈血流量和腦動(dòng)脈血氧濃度及葡萄糖水平;(2)可減少肺血管阻力;(3)可增加肢體血流量，特別是對由于功能性血管病變引起的血液灌注不足癥狀的改善，效果顯著(zhù)。臨床試驗[12]顯示， 尼麥角林可非常有效地改善大腦循環(huán)系統及肢體血流量不足的癥狀。在治療劑量時(shí)，通常不會(huì )影響正常血壓，對高血壓有一定的降壓功效。
3.4 吡拉西坦
為γ-氨基丁酸衍生物，能促進(jìn)大腦對磷脂和氨基酸的利用，增加腦血流量，從而可改善腦缺氧。臨床主要用于腦動(dòng)脈硬化及腦血管意外所致的記憶和思維障礙，亦用于藥物中毒、腦外傷所引起的腦損傷和一氧化碳中毒所致的記憶和思維障礙，尚可用于老年退行性腦功能不全綜合征，如反應遲鈍、意識障礙、眩暈等。
3.5 吡硫醇
為維生素B6的衍生物，能促進(jìn)腦內葡萄糖及氨基酸代謝，并能增加頸動(dòng)脈血流量，從而改善腦供血。
4 其他類(lèi)別
4.1 單胺氧化酶抑制劑
常用制劑是普魯卡因、益康寧、復方益康寧、�？禈�(lè )、GH3(老年維生素H3)抑制單胺氧化酶活性，提高兒茶酚胺水平，促進(jìn)新陳代謝，調節神經(jīng)系統平衡，增強記憶功能。普魯卡因臨床上主要用于局部麻醉。1957年，在德國國際治療學(xué)術(shù)大會(huì )上，羅馬尼亞巴洪老年病研究所所長(cháng)阿斯蘭教授發(fā)表有關(guān)GH3研究結果，隨后50多個(gè)臨床醫療報告陸續得到報道，證實(shí)GH3對老年人病癥的預防和治療確實(shí)具有特殊的功效。世界各國醫學(xué)專(zhuān)家對GH3進(jìn)行試驗后，均證明療效卓著(zhù)，具有延年益壽之功效。自20世紀50年代初，人們發(fā)現普魯卡因是單胺氧化酶(MAO)的抑制劑后，對它作為抗氧化劑及MAO抑制劑的研究也開(kāi)始受到人們的日益關(guān)注。因為MAO廣泛分布于人體各組織中，特別是肝、腎、腦等組織中含量較高，其作用是使機體內的胺類(lèi)氧化形成醛類(lèi)，同時(shí)產(chǎn)生H2O2和NH3。由于MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，5，6-4氫基吡啶)是MAO的底物， MPTP在單胺氧化酶B(MAO-B)作用下氧化生成MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶)。后者引起細胞神經(jīng)毒性，干擾線(xiàn)粒體呼吸功能，使細胞受氧化損傷，并對中樞多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)有選擇性損害作用，引起帕金森氏病。大量實(shí)驗表明，人到35或45歲后機體內MAO -B活性顯著(zhù)上升，而使單胺類(lèi)遞質(zhì)不足并產(chǎn)生大量H2O2，進(jìn)而產(chǎn)生毒性更大的OH-，使機體處于氧化應激狀態(tài)。最終加速人體老化或患病。所以，普魯卡因作為MAO的抑制劑可阻斷MPTP的氧化和H2O2的產(chǎn)生，從而起到延緩衰老和改善老年性疾病(如帕金森氏病)的作用[13]。
4.2 激素類(lèi)制劑
4.2.1 褪黑激素
又稱(chēng)為美拉托寧，可調節其他激素在機體內每天晝夜節律性變化，其作用如細胞內信號轉導的調節因子，能增強或抑制許多不同細胞對其他外來(lái)信號的反應性。褪黑激素也是一種自由基強有力的清除劑，能防止組織細胞免受自由基的氧化損傷。褪黑激素的增齡性下降及循環(huán)中褪黑激素的水平均可受到藥理和生理活動(dòng)的影響�，F已明確，限食能提高褪黑激素的水平，并可防止其隨著(zhù)年齡的增加而下降。動(dòng)物實(shí)驗及細胞培養都表明，褪黑激素可明顯影響老化的某些環(huán)節和老化的相關(guān)疾病[14]。褪黑激素能改善大腦和免疫系統功能，臨床主要用于改善大腦和免疫系統功能。
4.2.2 脫氫表雄酮
為正常成人腎上腺皮質(zhì)所分泌的甾體，是性激素的前體，并不具有雄激素的生物活性。在血漿中以脫氫表雄酮硫酸酯(DS)形式存在，DS是一個(gè)具有高度特異性的個(gè)體指標，具有增齡性減低的特點(diǎn)�？诜┝緿S可降低血脂水平及食欲，提高腦記憶功能及機體免疫功能等，臨床主要用于老年人的抗衰防老。
4.2.3 人類(lèi)生長(cháng)激素
為由垂體前葉提取的水溶性蛋白，為191個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽。靜脈注射本品后，在血循環(huán)中半衰期為20~30min，存留于組織內的時(shí)間較久，主要通過(guò)肝臟代謝。生長(cháng)激素由垂體前葉產(chǎn)生，其分泌受到神經(jīng)和體液的調控，包括下丘腦所分泌的生長(cháng)激素釋放素、生長(cháng)激素釋放抑制素等。促使生長(cháng)激素分泌增加的因素有：睡眠、體力活動(dòng)、精神激奮和低血糖等。生長(cháng)激素可通過(guò)促進(jìn)長(cháng)骨的軟骨生長(cháng)進(jìn)而使動(dòng)物骨骼長(cháng)度增加，對于代謝也有廣泛作用，如促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，拮抗胰島素的效應，妨礙葡萄糖的攝取與代謝(致糖尿病作用)，引起氮、磷、鈉、鉀等滯留等。臨床主要用于生長(cháng)激素缺乏性侏儒癥，也用于60歲以上老年人的抗衰老。
4.2.4 溴隱亭
為多巴胺受體激動(dòng)劑、促乳素分泌抑制劑，其應用范圍可分為內分泌病學(xué)適應證和神經(jīng)病學(xué)適應證兩種。與抗衰老有關(guān)的是其神經(jīng)病學(xué)作用，具有多巴胺能活性，可激動(dòng)多巴胺受體，使紋狀體內的神經(jīng)化學(xué)恢復平衡。在使用較高劑量時(shí)，能有效地治療因黑質(zhì)紋狀體多巴胺缺乏引起的帕金森病，可改善震顫、僵直、活動(dòng)遲緩和帕金森病任何階段的其他癥狀，通常療效可保持多年。與左旋多巴合用可加強抗帕金森病的作用，并可減少左旋多巴的用量。對長(cháng)期使用左旋多巴發(fā)生療效減退或產(chǎn)生不隨意的異常運動(dòng)(如舞蹈病樣運動(dòng)障礙和疼痛性張力障礙)，用藥末期失效和出現“開(kāi)關(guān)”現象的患者，溴隱亭均可獲得滿(mǎn)意療效。溴隱亭可改善帕金森病患者常有的抑郁癥，與其具有抗抑郁作用有關(guān)。
4.3 中醫藥
中醫理論中對衰老的機制也有多種不同的認識，但總的來(lái)說(shuō)，認為衰老首要是腎虛，其次是脾虛，再次是氣血兩虛。所以補腎、健脾、益氣是延緩衰老的基本途徑，活血化瘀是延緩衰老的主要方法。近年來(lái)，國內外對抗衰老中藥進(jìn)行了大量研究，初步提示了中藥抗衰老的優(yōu)勢所在，但由于抗衰老本身的長(cháng)期性和復雜性，目前中醫藥的療效尚缺乏可靠的臨床研究資料。
5 結論
抗衰老已成為21世紀的重要課題之一，但衰老的機制尚未完全闡明。目前的抗衰老藥物與衰老機制的學(xué)說(shuō)一樣是多種多樣的，雖都有一定療效但很難有一種藥物能兼顧到衰老的多個(gè)方面。衰老本身是緩慢發(fā)生于整個(gè)機體多系統、多臟器的結構破壞和功能紊亂，這正與中醫藥的作用特點(diǎn)相契合，因而中醫藥在這一方面是有優(yōu)勢的，應從中國古代醫籍中整理和發(fā)掘有效方法，并將傳統抗衰老理論與現代醫藥學(xué)測試手段有機結合，這樣才能兼有傳統與現代特色，找到理想的抗衰老方法。
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