羥苯磺酸鈣膠囊不同含量測定方法的比較
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【摘要】 目的 建立UV吸收系數法和HPLC法測定羥苯磺酸鈣膠囊的含量，并與文獻方法進(jìn)行比較。方法①UV吸收系數法:溶劑為水，測定波長(cháng)為301 nm，吸收系數Ε1%1 cm為188(以C12H10CaO10S2計);②UV對照品法:溶劑為水，測定波長(cháng)為301 nm;③鈰量滴定法;④HPLC法:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.2%磷酸二氫鉀?甲醇(體積比90∶10)為流動(dòng)相;檢測波長(cháng)為301 nm。 結果 UV吸收系數法、UV對照品法和鈰量滴定法3種方法的結果基本一致，HPLC法測定結果較其他3種方法的低。結論 HPLC法的可以有效分離可能存在的降解產(chǎn)物，比其他3種方法更能有效反映產(chǎn)品的真實(shí)質(zhì)量，有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制。
【關(guān)鍵詞】 羥苯磺酸鈣膠囊;高效液相色譜法;紫外吸收系數法
2,5?羥苯磺酸鈣(羥苯磺酸鈣)，是一種微循環(huán)血管改善劑，能選擇性作用于毛細血管壁，調節和改善毛細血管的滲透性和脆性，主要用于各種原因引起的毛細血管疾病，是目前唯一防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的有效藥物。
目前，對本品的含量測定文獻報道的有UV對照品法[1，2]和鈰量滴定法[3]，本文建立UV吸收系數法和HPLC法用于本品的含量測定，并與文獻方法進(jìn)行比較分析，現將結果報道如下。
1 儀器與試藥
日本島津UV?2450紫外分光光度計，Waters2996 Series高效液相色譜儀,Mettler100型電子天平。羥苯磺酸鈣對照品(質(zhì)量分數：95.0%，批號：100573-200401，由中國藥品生物制品檢定所提供)，羥苯磺酸鈣膠囊(批號：0705301、0705302、0705303，規格：500 mg，由國內某藥廠(chǎng)提供)，對苯二酚(廣州化學(xué)試劑廠(chǎng))，甲醇為色譜純，磷酸二氫鉀為分析純。
2 UV吸收系數法
2.1 測定方法
取本品20粒內容物，精密稱(chēng)定，研細，混合均勻，精密稱(chēng)取適量(約相當于羥苯磺酸鈣100 mg)，置100 mL量瓶中，加水適量振搖使溶解，并加水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續濾液5 mL，置200 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照紫外?可見(jiàn)分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄Ⅳ A)，在301 nm的波長(cháng)處測定吸光度;按C12H10CaO10S2的吸收系數為188[4]計算即得。
2.2 專(zhuān)屬性考察
2.2.1 溶劑的選擇 根據文獻和試驗，本品在水中極易溶解，故選用水為溶劑。
2.2.2 專(zhuān)屬性與測定波長(cháng)的選擇 取羥苯磺酸鈣對照品適量，加水溶解并稀釋制成每1 mL中約含羥苯磺酸鈣25 μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在250～350 nm的波長(cháng)范圍內掃描。另取空白輔料和膠囊殼，同法配置成空白輔料的水溶液，在200～350 nm的波長(cháng)范圍內掃描。圖譜見(jiàn)圖1。結果表明，羥苯磺酸鈣在301 nm波長(cháng)處有最大吸收;空白輔料和膠囊殼的水溶液在301 nm處無(wú)干擾吸收，不影響本品的測定。
2.3 線(xiàn)性試驗
取供試品內容物適量，精密稱(chēng)定，用水制成每1 mL中含羥苯磺酸鈣0.25 mg的溶液，分別精密量取1.0、3.0、5.0、7.0及10.0 mL，各置50 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，分別制成每1 mL中含羥苯磺酸鈣5、15、25、35及50 μg的供試品溶液，分別于301 nm波長(cháng)處測定吸光度，以吸光度(A)對質(zhì)量濃度(ρ)作線(xiàn)性回歸，得回歸方程：ρ=0.1236A+0.0229，r=0.999 7，n=5，表明羥苯磺酸鈣的質(zhì)量濃度在5～50 μg/mL范圍內與吸光度線(xiàn)性關(guān)系良好。
2.4 回收率試驗
取本品中各空白輔料，按處方比例配制，分別按標示量的80%、100%、120%加入羥苯磺酸鈣對照品，加水適量配制成每1 mL中含羥苯磺酸鈣20、25、30 μg的溶液各3份，在301 nm的波長(cháng)處測定吸光度，計算，測得平均回收率為99.99%(RSD為0.12%，n=9)。
2.5 重復性試驗
取同一批號(0705301)樣品6份，按“2.1”項方法測定含量，結果分別為100.8%、101.2%、100.6%、101.3%、100.7%和100.9%，平均含量為100.9%，RSD為0.3%(n=6)。
2.6 穩定性試驗
取供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10 h測定吸光度，吸光度基本不變，RSD為0.3%。
3 HPLC法
3.1 色譜條件
采用Kromasil C18柱(5 μm，4.6 mm×250 mm)，以0.2%磷酸二氫鉀?甲醇(體積比90∶10)為流動(dòng)相，檢測波長(cháng)為301 nm。該色譜條件下，羥苯磺酸鈣的理論板數為4800，保留時(shí)間約為10 min，對苯二酚的保留時(shí)間約為14 min。見(jiàn)圖2。
3.2 專(zhuān)屬性考察
3.2.1 酸降解產(chǎn)物的檢測 取本品適量，加1 mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋制成約2 mg/mL的溶液，放置15 h，加1 mol/L氫氧化鈉溶液中和后，進(jìn)樣，記錄色譜圖，見(jiàn)圖3。
HPLC chromatogram of sample in acid solution
3.2.2 堿降解產(chǎn)物的檢測 取本品適量，加1 mol/L氫氧化鈉溶液溶解并稀釋制成約2 mg/mL的溶液，放置15 h，加1 mol/L鹽酸溶液中和后，進(jìn)樣，記錄色譜圖，見(jiàn)圖4。
3.2.3 氧化產(chǎn)物的檢測 取本品適量，加3%過(guò)氧化氫溶液溶解并稀釋制成約1 mg/mL的溶液，放置4 h，進(jìn)樣，記錄色譜圖，見(jiàn)圖5。
3.2.4 光降解產(chǎn)物的檢測
取本品適量，加水溶解并稀釋制成約1 mg/mL的溶液，置4 500 LX光照下照射24 h，進(jìn)樣，記錄色譜圖，見(jiàn)圖6。
取本品適量，置4 500 LX光照下照射10 d，加水溶解并稀釋制成約1 mg/mL的溶液，進(jìn)樣，記錄色譜圖，見(jiàn)圖7。檢測結果顯示，各條件下的降解物質(zhì)在該色譜條件下均能達到較好的分離。
3.3 線(xiàn)性試驗
取供試品內容物適量，精密稱(chēng)定，用水制成每1 mL中含羥苯磺酸鈣0.202 3 mg的溶液，分別精密量取1、5、10、20、35、50及100 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積(A)對進(jìn)樣量(m)作線(xiàn)性回歸，得線(xiàn)性回歸方程
m=1.4648×10-6A-0.03717，r=0.999 9(n=7)。
3.4 回收率試驗
取本品中各空白輔料，按處方比例配制，分別按標示量的80%、100%、120%加入羥苯磺酸鈣對照品，加水適量配制成每1 mL中含羥苯磺酸鈣0.16、0.2、0.24 mg的溶液各3份，按“3.9”項方法測定，平均回收率為99.67%,RSD為0.41%(n=9)。
3.5 精密度試驗
精密量取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，重復進(jìn)樣6次，測得羥苯磺酸鈣峰面積的RSD為0.23%。
3.6 重復性試驗
取同一批號(0705301)樣品6份，按“3.9”項方法測定含量，結果分別為100.9%、100.8%、100.8%、100.9%、100.3%和100.3%，平均含量為100.7%，RSD為0.3%(n=6)。
3.7 穩定性試驗
取供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10 h進(jìn)樣測定，羥苯磺酸鈣的峰面積基本不變，RSD%為0.32%。
3.8 方法耐用性考察
取3條不同品牌的色譜柱，分別測定，各系統適用性參數見(jiàn)表1。結果表明 ，本方法耐用性良好。表1 方法耐用性考察結果
3.9 含量測定方法
取本品20粒內容物，精密稱(chēng)定，混合均勻，精密稱(chēng)取適量(約相當于羥苯磺酸鈣250 mg)，置100 mL量瓶中，加水適量，振搖使溶解后加水稀釋至刻度，濾過(guò)，精密量取續濾液2 mL，置25 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻。精密量取20 μL，注入色譜儀，記錄色譜圖;另取羥苯磺酸鈣對照品20 mg，精密稱(chēng)定，置100 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
4 4種含量測定方法的比較
分別采用以上建立的UV吸收系數法、HPLC法和文獻報道的UV對照品法[1]及鈰量滴定法[2]對3批樣品進(jìn)行含量測定，測定結果見(jiàn)表2。表2 4種含量測定方法的結果比較 標示量
5 討 論
5.1 羥苯磺酸鈣的分子結構中含有2個(gè)酚羥基，決定了其光不穩定性和易氧化等化學(xué)性質(zhì)[4]。為此，本文建立了專(zhuān)屬性較高的高效液相色譜法，該方法可有效分離羥苯磺酸鈣在合成過(guò)程中引入的雜質(zhì)對苯二酚以及在儲存過(guò)程中產(chǎn)生的其他降解產(chǎn)物。
5.2 從表2的結果分析，鈰量滴定法、UV對照品法和UV吸收系數法3種方法的結果基本一致，而HPLC法的結果較前3種方法低約0.3%～1.7%，表明HPLC法對可能存在的降解產(chǎn)物有較好的專(zhuān)屬性和分離效果，較其他3種方法更能有效反映產(chǎn)品的真實(shí)質(zhì)量，有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制和政府監管部門(mén)的稽查監督工作。
5.3 國家標準收載的鈰量滴定法，需要使用劇毒物質(zhì)三氧化二砷標化滴定液，不利于實(shí)驗室的管理和環(huán)境的保護，建議控制使用或盡量避免使用該方法。
5.4 5.5 從HPLC的專(zhuān)屬性考察，本品在水溶液中對光的敏感度比固體粉末更強，提示在實(shí)驗過(guò)程中除避免陽(yáng)光直射外，溶液配制后不宜放置太長(cháng)時(shí)間。
【參考文獻】
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