醫學(xué)畢業(yè)論文
病毒性肝炎是肝硬化的主要病因之一，抗病毒治療藥物的進(jìn)展近年來(lái)極大地改善了慢性病毒性肝炎患者的預后，對于慢性丙型肝炎患者，干擾素聯(lián)合利巴韋林是唯一公認有效的抗HCV治療方案，即使是2011年在美國批準用于丙型肝炎治療的蛋白酶抑制劑，也仍須要與干擾素聯(lián)合應用，因此對于丙型肝炎肝硬化肝功能失代償的患者，鑒于干擾素的副作用，肝移植是最佳選擇。然而，患者肝移植術(shù)后普遍會(huì )發(fā)生HCV的再感染，移植后5 a內約有20%的患者仍會(huì )發(fā)生肝硬化，發(fā)生肝硬化的患者1 a內發(fā)生失代償的比例約為40%。移植后免疫抑制劑的應用可能是加速HCV復發(fā)的一個(gè)主要因素，如何在減輕移植排斥反應的同時(shí)兼顧HCV感染的控制是目前本領(lǐng)域研究和爭論的焦點(diǎn)。
1 肝移植術(shù)后丙型肝炎復發(fā)引起的肝臟改變特點(diǎn)
肝移植術(shù)后丙型肝炎復發(fā)引起的肝臟改變與血清HCVRNA水平及機體免疫功能的改變密切相關(guān)。在移植手術(shù)期間，血清HCV RNA水平可能會(huì )有所降低，部分病例甚至可低于檢測限，其下降程度與無(wú)肝期、冷缺血時(shí)間的長(cháng)短以及術(shù)中失血的多少相關(guān)。但在移植肝開(kāi)放血流再灌注后HCV即又開(kāi)始復制，術(shù)后48 h就可以在血清中檢測到HCV RNA的負鏈，4～7d后HCV RNA水平可達到或超過(guò)移植前水平。由于受體的免疫系統在接受移植物后即可激活，因此術(shù)后立即出現的肝功能異�？赡芘c排異反應有關(guān)，只有當血中持續復制的病毒再次引發(fā)肝臟炎癥才稱(chēng)為丙型肝炎復發(fā)。故丙型肝炎復發(fā)的診斷應依賴(lài)于組織學(xué)檢查。
丙型肝炎復發(fā)常見(jiàn)于移植術(shù)后6個(gè)月，表現為AIJT逐漸增高，也可無(wú)明顯的臨床癥狀，此時(shí)進(jìn)行肝組織學(xué)檢查可以進(jìn)一步明確病變程度，并與排斥反應相鑒別。病理上表現為急性肝炎組織學(xué)改變：肝細胞散在嗜酸性變和嗜酸性小體、點(diǎn)灶狀肝細胞壞死以及不同程度的肝細胞大泡性脂肪變性，同時(shí)伴有輕重不等的肝小葉炎。病變繼續發(fā)展可表現出慢性活動(dòng)性丙型肝炎的組織學(xué)改變，肝小葉內及匯管區出現明顯的淋巴細胞聚集，甚至形成淋巴濾泡，同時(shí)可出現肝脂肪變性、碎屑狀壞死或界板炎、伴有不同程度的肝纖維化。如果在此基礎上肝纖維化程度進(jìn)一步加重，增生的纖維組織從匯管區向小葉內伸展，形成匯管區與匯管區之間以及匯管區與中央靜脈之間的橋狀連接，將肝小葉重新分割，逐步形成肝硬化。
有研究報道，丙型肝炎肝移植術(shù)后12個(gè)月約有80% 的患者發(fā)展成慢性丙型肝炎。但患者進(jìn)展為肝硬化的情況可能有很大差別，部分患者的組織學(xué)變化僅為輕到中度，而有些患者則快速進(jìn)展為終末期肝硬化甚至出現移植肝的功能衰竭。術(shù)后5—10 a約有8% 一30% 的患者進(jìn)展為肝硬化。因此，丙型肝炎患者肝移植術(shù)后有必要定期行肝穿刺組織學(xué)檢查以判定肝炎復發(fā)的情況及嚴重程度。
此外，少數患者(<10%)丙型肝炎復發(fā)后以黃疸為主要表現，可為丙型肝炎復發(fā)的首要癥狀，也可發(fā)生在慢性肝炎的基礎上，常常與應用高水平的免疫抑制劑相關(guān)。組織學(xué)為膽汁淤積、肝小葉排列紊亂、肝細胞氣球樣變。多發(fā)生在移植術(shù)后1～3個(gè)月，臨床表現為進(jìn)行性黃疸、膽汁淤積和高膽紅素血癥(>102.6 umol/L)，血清ALP和GGT高于正常上限值的5倍，典型的膽汁淤積組織學(xué)變化、HCV RNA水平明顯升高，但無(wú)膽道系統改變 。
2 免疫調節劑對肝移植患者術(shù)后HCV載量和排斥反應的影響
2.1 類(lèi)固醇激素盡管目前已經(jīng)證實(shí)，大劑量應用類(lèi)固醇激素可使HCV載量增加，但是否應用類(lèi)固醇激素進(jìn)行移植后的維持治療目前尚有爭議。類(lèi)固醇激素治療和移植后病毒復制之間密切的關(guān)聯(lián)性令許多移植中心都傾向于停止使用類(lèi)固醇激素。但這種方案的有效性目前尚有爭議，有研究發(fā)現，類(lèi)固醇激素快速減量也可能導致HCV復發(fā)。
Berenguer等。對2001—2004年問(wèn)采用CsA或Tac聯(lián)合類(lèi)固醇激素進(jìn)行免疫抑制治療的90例HCV相關(guān)肝移植患者的療效進(jìn)行評價(jià)，并與之前(1999—2000年間)未采用類(lèi)似免疫抑制治療的52例患者療效進(jìn)行了對比。結果發(fā)現，未采用激素免疫抑制治療的患者出現疾病惡化的發(fā)生率明顯高于200l一2004 年間的發(fā)生率(48% 和29%)。Vivarelli等” 進(jìn)一步對比了類(lèi)固醇激素快速減量的療效，結果發(fā)現，肝移植后12個(gè)月肝臟進(jìn)行性纖維化的發(fā)生率在快速減量組明顯高于慢速減量組(42.1%和7.6%)。
Filipponi等 對比了采用類(lèi)固醇激素維持治療和未應用類(lèi)固醇激素方案的HCV相關(guān)肝移植患者療效，結果發(fā)現，肝移植術(shù)后12個(gè)月在肝纖維化程度和病毒載量方面2組并無(wú)顯著(zhù)不同。在應用類(lèi)固醇激素治療的患者中，抗病毒治療失敗率明顯升高，但肝活組織檢查證實(shí)的急性排斥反應發(fā)生率則明顯減少。1個(gè)最近的Meta分析研究了多個(gè)未對肝移植患者采用類(lèi)固醇激素方案治療的文獻，對HCV復發(fā)率進(jìn)行了評價(jià)，多元回歸分析證實(shí)無(wú)類(lèi)固醇激素方案中HCV復發(fā)更少見(jiàn)，(RR=0.90;95%CI：O.82—0.99，P=0.03)。然而，由于臨床的異質(zhì)性差異，對于纖維化進(jìn)展情況以及類(lèi)固醇激素劑量和減量的數據則沒(méi)有進(jìn)行報告。
2.2 鈣調磷酸酶抑制劑鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)已成為器官移植后的基礎免疫抑制劑，CNI主要指CsA和Tac。
CsA在體外具有抑制HCV復制的作用。HCV亞基因組復制細胞培養系統證實(shí)，CsA在RNA復制水平以及蛋白表達水平均對HCV具有抑制作用。在HCV感染的人肝細胞株培養中也發(fā)現CsA可抑制HCV基因組的復制，且這種抗HCV活性與其免疫抑制和細胞毒性效應無(wú)關(guān)，因此很多針對肝移植術(shù)后藥物應用的推薦意見(jiàn)中也主張對于術(shù)前有HCV感染的患者，應盡量選用CsA。
值得注意的是，CsA在器官移植過(guò)程中是否具有體內抗HCV復制作用尚有爭議。Firpi等 和lnoue等發(fā)現，采用CsA聯(lián)合低劑量IFNc~治療較單用CsA或IFNa對HCV復制有更好的抑制作用，并可獲得更高的SVR率。但在最近1項涵蓋5個(gè)隨機對照研究(1995—2006年)的Meta分析中，Beren—guger等 對比了以Tac為基礎和以CsA為基礎的免疫抑制治療在HCV相關(guān)肝移植患者中的療效。結果發(fā)現患者病死率、移植物存活率、活檢證實(shí)的急性排斥反應發(fā)生率、皮質(zhì)激素抵抗的急性排斥反應發(fā)生率或纖維化所致的膽汁淤積性肝炎的發(fā)生率在2種方案間均無(wú)明顯差異。
Tac并不具有抑制HCV復制的作用。有隊列研究表明，在HCV相關(guān)肝移植患者，以CsA為基礎的方案較以Tac為基礎的方案更具有優(yōu)勢 。Berengner等 發(fā)現，與CsA方案相比，Tac方案治療的患者容易更早的出現肝臟炎癥復發(fā)以及肝硬化。但Shenoy等 新近發(fā)表的研究結果表明，Tac組復發(fā)的時(shí)間雖然相對較早[(72±42)d和(145±43)d，P=0.006)，但HCV復發(fā)率較CsA—ME治療組低(21%和61%，P=O.04)]。
因此，目前數據還難以得出CsA對于移植后HCV的復發(fā)有預防作用的結論。
2.3 硫唑嘌呤(Aza)和霉酚酸酯(MMF) 抗代謝免疫抑制劑Aza和MMF與利巴韋林有一些共同的作用機制，利巴韋林和MMF均抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的作用，已在體外研究中證實(shí)對黃病毒具有抗病毒作用。利巴韋林和Aza的3種代謝產(chǎn)物還參與次黃嘌呤核苷酸脫氫酶相關(guān)的單磷酸核： 酸的產(chǎn)生過(guò)程。這些數據均提示此類(lèi)免疫抑制劑都具有抑制HCV復制的可能性，然而，MMF和Aza在HCV復發(fā)中的有益效應還沒(méi)有被文獻證實(shí)。
1996—2008年間的一些研究報道探討了Aza對HCV復發(fā)嚴重性的影響 馴。大多數(70%)研究發(fā)現，應用Aza減少了HCV復發(fā)的嚴重程度，但也有研究顯示，無(wú)論是否應用Aza，HCV復發(fā)的嚴重性并無(wú)差別 。沒(méi)有研究顯示Aza的應用與HCV復發(fā)的嚴重性增加相關(guān)。
Wiesner等 對HCV陽(yáng)性肝移植患者進(jìn)行了1個(gè)MMF和Aza治療的直接對照研究。結果發(fā)現，與Aza組相比，移植后6個(gè)月時(shí)急性移植物排斥反應或移植失敗率在MMF組較低(30.6% 和41.4% ，P<0.04)。HCV RNA陽(yáng)性率，以及組織學(xué)證實(shí)的HCV復發(fā)率在MMF組為18.9% ，Aza組為29.1% ，但尚無(wú)長(cháng)期研究的數據。Kornber等 進(jìn)行了1個(gè)移植后早期及晚期對照的前瞻性研究。21例接受以CsA為基礎的4聯(lián)誘導的免疫抑制方案，分別以MMF(n=12)或Aza(n=9)增強療效，結果發(fā)現，MMF組較Aza組更早復發(fā)，但在確診復發(fā)時(shí)，MMF組患者移植物的纖維化程度較輕(Ishak—Knodell評分比較分別為1.5±0.5和2.2±1.2)，但與Aza組相比，其纖維化評分在半年后顯著(zhù)升高。
2.4 其他用于免疫調節的抗淋巴細胞制劑 抗淋巴細胞抗體制劑如OKT3在治療類(lèi)固醇激素抵抗的急性排斥反應同時(shí)也會(huì )對HCV的復發(fā)造成影響。高水平病毒載量及應用高劑量的免疫抑制劑，尤其是甲強龍沖擊和/或OKT3治療與膽汁淤積性肝炎的發(fā)生密切相關(guān)。
采用抗胸腺球蛋白(ATG)對免疫抑制狀態(tài)進(jìn)行誘導尚未在肝移植中作為常規方案，但因為其可以減少對采用CNI進(jìn)行延遲誘導的需要，且本身還可被用于誘導耐受，目前已被用于腎功損害的患者。de Ruvo等 對采用ATG誘導聯(lián)合Tac單一治療(n=22)方案和無(wú)誘導的Tac聯(lián)合類(lèi)固醇激素免疫抑制方案( =30)進(jìn)行了對比研究。結果發(fā)現，患者的生存率和急性排斥反應發(fā)生率并沒(méi)有明顯差異，HCV的復發(fā)率(54.5%和60%)和纖維化評分(Ishak評分)(0.85±0.8和1.54 4-1.3)在2組間也沒(méi)有明顯差異。
采用抗CD25單克隆抗體或兔抗胸腺球蛋白(RATG)均可提高患者及移植物的生存率。RATG治療組急性排斥發(fā)生率為37.5% ，抗CD25治療組的急性排斥發(fā)生率為20% 。根據生化指標、病毒學(xué)及組織學(xué)對HCV復發(fā)的定義標準，其發(fā)生率在抗CD25組為80%，在RATG組為26.25%，但關(guān)于復發(fā)的嚴重性或復發(fā)的時(shí)間特點(diǎn)尚沒(méi)有具體報道。
Ramirez等 對采用抗IL一2受體抑制劑basiliximab進(jìn)行誘導的研究方案與既往以Tac為基礎的免疫抑制治療方案(n=46)進(jìn)行比較，隨訪(fǎng)結果發(fā)現，在basiliximab誘導組，43例(93.4%)患者未出現排斥反應，且患者及移植物的2年生存率為93.5% ，組織學(xué)證實(shí)HCV復發(fā)率為24% 。與之對照的既往方案的排斥率是31% ，患者和移植物生存率較低(分別是71.7%和69.5%)，組織學(xué)證實(shí)的HCV復發(fā)率較高(71%)。
3 HCV相關(guān)肝移植術(shù)后抗病毒治療方案的進(jìn)展
存在HCV感染的患者和移植物的生存期均較HCV陰性的患者短 。干擾素聯(lián)合利巴韋林可減少復發(fā)風(fēng)險。移植前 抗病毒治療對預防移植后HCV復發(fā)的安全.眭和有效性評價(jià)顯示，治療對超過(guò)16周的患者有效，但相關(guān)副作用的風(fēng)險也更大。HCV肝移植術(shù)后肝炎的復發(fā)受很多因素影響，過(guò)度的免疫抑制可能是一個(gè)關(guān)鍵因素，移植術(shù)后不包含免疫抑制劑的方案已被證實(shí)可能有益�；诟蓴_素聯(lián)合/不聯(lián)合利巴韋林的抗病毒治療有很少的研究報道。
直接作用抗病毒藥物(direct—acting antivirals，DAA)如蛋白酶抑制劑，多聚酶或其他非結構蛋白抑制劑的研發(fā)開(kāi)創(chuàng )了丙型肝炎治療的新紀元，但其在HCV相關(guān)肝移植術(shù)后中應用的安全性和耐受性受限，其中之一是與CNI的相互作用。有研究認為，蛋白酶抑制劑可以用于移植后，但與干擾素及利巴韋林聯(lián)合的三聯(lián)用藥方案安全性和耐受性更差，而且藥物間相互作用也給治療的安全性帶來(lái)挑戰 。
移植后立即給與HCV免疫球蛋白以避免HCV感染在多數病例已被證實(shí)無(wú)效。用抗體或小分子阻斷細胞表面HCV受體以限制HCV進(jìn)入細胞內可能有利于移植期間控制復發(fā) 。
盡管CsA可能具有抑制HCV復制的作用，但有關(guān)HCV相關(guān)肝移植術(shù)后應用CsA和Tac的患者HCV復發(fā)時(shí)是否應用IFN抗病毒治療尚無(wú)統一意見(jiàn)�？傮w上認為，基于IFN的抗病毒治療對于移植后復發(fā)更有效 。
daclatasvir(DVC也稱(chēng)為BMS一790052)是一種口服的NS5A抑制劑，有報道其與PEG—IFN和RBV聯(lián)合用于肝移植后，并沒(méi)有發(fā)現與鈣調磷酸酶之間存在明顯的藥物間相互作用 。
總之，如何在HCV相關(guān)肝硬化肝移植術(shù)后進(jìn)行合理的免疫抑制和抗病毒治療對于預防HCV復發(fā)、延長(cháng)移植物生存期、改善患者預后具有至關(guān)重要的作用。有關(guān)免疫抑制方案在HCV相關(guān)肝移植患者中應用的研究多數認為，突然改變免疫抑制方案，如快速撤藥或改變免疫抑制劑的劑量或類(lèi)型(使用大劑量皮質(zhì)醇和0K33)都有可能導致HCV的復發(fā)，類(lèi)固醇激素緩慢進(jìn)行性減量和Aza維持治療也許有益。鑒于用藥的安全性和副作用，有關(guān)抗HCV治療方案在此類(lèi)患者中的應用目前沒(méi)有太多的經(jīng)驗和大樣本的研究，抗病毒藥物對機體免疫狀態(tài)的改變可能在降低肝內HCV水平的同時(shí)殺傷HCV感染的肝細胞而進(jìn)一步導致廣泛纖維化。因此，相關(guān)研究還在逐步探討中。
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