“制藥化工原理”在固體制劑技術(shù)中的應用
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1.引言
近年來(lái)隨著(zhù)制藥新技術(shù)、新輔料、新工藝、新設備的不斷涌現，制藥工業(yè)得到了快速發(fā)展。藥品種類(lèi)繁多，藥品的生產(chǎn)過(guò)程復雜，從原料進(jìn)廠(chǎng)到成品出廠(chǎng)，需要多次化學(xué)反應和物理操作。制藥生產(chǎn)中，每個(gè)基本的物理操作被稱(chēng)為“單元操作”[1]。制藥化工原理的目的是研究制藥過(guò)程中的原理及設備，主要包括流體流動(dòng)、傳質(zhì)、傳熱等方面，為解決制藥生產(chǎn)中的實(shí)際問(wèn)題和指導相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員的學(xué)習提供理論基礎。固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，在藥物制劑中約占70%，是最常見(jiàn)的給藥劑型[2]。本文以固體制劑生產(chǎn)中的混合、制粒、干燥、壓片、凍干等操作單元為例，分析制藥化工原理在固體制劑生產(chǎn)中的應用狀況。
2.我國固體制劑技術(shù)發(fā)展現狀
固體制劑指用藥后能快速崩解或溶解的固態(tài)制劑，相比其他制劑，優(yōu)點(diǎn)如下：物理、化學(xué)穩定性好;批量生產(chǎn)操作均勻，劑量準確;攜帶服用方便;生產(chǎn)成本低。早在《五十二病方》《黃帝內經(jīng)》中固體制劑以丸、丹形式出現。隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，人們對傳統劑型進(jìn)行挖掘和改進(jìn)，將水泛丸改為濃縮丸、將粉末片改為浸膏片或半浸膏片、將顆粒劑改為膠囊劑或片劑等[2]。
固體制劑的發(fā)展，源于新輔料、新技術(shù)、新設備的出現。
主藥、生產(chǎn)工藝、輔料都會(huì )影響制劑的質(zhì)量。而絕大多數藥物中，輔料含量遠多于主藥[3]。隨著(zhù)高分子聚合物、環(huán)糊精衍生物、速流乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、預混型輔料等出現，改善了固體制劑的流動(dòng)性、可壓性、可溶性、穩定性[4]，極大豐富和提升了藥品加工業(yè)水平。另外，制藥新技術(shù)如包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、微型包囊技術(shù)等，制藥新工藝如凍干粉針、直接壓片、薄膜包衣、流化干燥等，新型制藥設備如流態(tài)化造粒機、多沖旋轉壓片機、全自動(dòng)高校包衣機、全自動(dòng)膠囊填充機、洗灌烘聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線(xiàn)等不斷改進(jìn)，使固體制劑得到飛速發(fā)展，主要體現在新型制劑的開(kāi)發(fā)，如速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等速釋片;緩釋膠囊、緩釋片、胃內滯留片等緩釋片;滲透泵型控釋系統、脈沖式釋藥系統、自調式釋藥系統等控釋固體制劑;微囊、脂質(zhì)體等靶向固體制劑。
目前，以片劑為代表的固體制劑在臨床應用上處于主導地位。國內固體制劑研究基礎比較薄弱，多借鑒化學(xué)藥品的理論及技術(shù)，尚未形成自己的特色。隨著(zhù)今后跨學(xué)科、跨國際的交流合作，我國收集整理固體制劑必將進(jìn)一步發(fā)展。
3.“制藥化工原理”應用
制藥化工原理在藥品生產(chǎn)中應用廣泛。如液體的輸送、熱交換、吸收、精餾、蒸發(fā)等;藥粉的粉碎、混合、制粒、壓片、輸送、灌裝、凍干等。對于流體的輸送，有時(shí)需借用泵或風(fēng)機提供能量，提高流體的相對壓力。對于氫氣、蒸汽等的運輸，有時(shí)需提高氣體的壓力來(lái)克服輸送過(guò)程中的阻力。傳熱現象在藥品生產(chǎn)中常見(jiàn)，根據傳熱機制將傳熱分為熱傳導、熱對流、熱輻射。如在反應器的蛇管內，通入熱蒸汽或冷水，進(jìn)行熱交換;用于顆粒粉碎的連續式雙筒振動(dòng)磨，主要結構上帶有冷卻或加熱夾套，可防止溫度變化影響藥物質(zhì)量;氣流粉碎機運用壓縮空氣或過(guò)熱蒸汽為動(dòng)力，氣體在噴嘴處膨脹而造成較低溫度，對于熱敏性藥物起到冷卻作用;藥物提純過(guò)程中的蒸發(fā)、結晶、蒸餾、干燥、冷凍等過(guò)程都伴隨著(zhù)傳熱;生產(chǎn)中的加熱爐、設備外壁和部分管路等，常包以絕熱層，以防止與外界進(jìn)行熱交換。
3.1 粉末混合
粉末混合是固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的一個(gè)重要單元，產(chǎn)品的同質(zhì)性取決于各組分混合的均勻度[5]。影響混合的因素很多，如粉末的物理特征，其中包括密度、形狀、大小、表面性能、內聚力、流動(dòng)性等。設備因素包括混合設備的結構，攪拌槳的設計，操作參數�；旌衔锏呐浞揭矔�(huì )影響混合的質(zhì)量。
粉末混合過(guò)程中，伴隨著(zhù)傳熱。在許多混合設備中都配有攪拌槳強化混合，當粉末混合時(shí)，由于顆粒間、顆粒與壁面或攪拌槳之間，發(fā)生碰撞、摩擦等機械作用，產(chǎn)生熱量。由于存在溫度梯度，熱量在相互接觸的顆粒，顆粒與壁面間傳遞，傳熱量的大小取決于顆粒和壁面的熱物理性質(zhì)、間隙、顆粒的形狀、溫度梯度、接觸面積、接觸時(shí)間等。針對大多混合設備，容器的外面可設夾套進(jìn)行冷卻或加熱。
Isabel Figueroa[6]等運用熱粒子動(dòng)力學(xué)研究轉鼓中顆粒的運動(dòng)，發(fā)現傳熱依賴(lài)于顆粒物質(zhì)的運動(dòng)，轉鼓轉動(dòng)或攪拌器攪拌使顆粒運動(dòng)，當顆粒接觸到冷或熱的表面，產(chǎn)生一定的溫度梯度，即發(fā)生熱傳導。當轉鼓運動(dòng)慢時(shí)，顆粒所受剪切力小，顆粒運動(dòng)較少，混合效率低，但是顆粒受到多方位長(cháng)時(shí)間的接觸，較多的應力施加在顆粒上，顆粒與顆粒之間熱傳導效率高。隨著(zhù)轉鼓轉速增加，如果裝載量少，顆粒所受剪切力增加，顆粒運動(dòng)劇烈，摩擦產(chǎn)熱較多，但由于顆粒的快速運動(dòng)，接觸時(shí)間變短，熱傳導率下降;若裝載量過(guò)多，顆粒會(huì )以團塊形式隨轉鼓運動(dòng)，顆粒間的碰撞摩擦變少，產(chǎn)熱較少，但由于顆粒間接觸時(shí)間長(cháng)，且接觸面積穩定，熱傳導率較大。
另外，混合能夠均衡鼓內溫度。轉鼓內的混合分為軸向和徑向兩種，軸向混合主要起擴散作用，徑向混合更快、更復雜。填充量及轉速對徑向混合影響較大，徑向運動(dòng)中更容易實(shí)現顆粒分離，因此徑向混合對轉鼓內傳熱影響更大。
3.2 流化床制粒
制粒分為濕法制粒、干法制粒和流化床制粒，流化床制粒又稱(chēng)一步制粒。濕法制粒先將物料與水混合，在造粒機內造粒，之后在干燥機內干燥去濕。該過(guò)程有固液多相混合及濕顆粒的干燥，其中干燥是一個(gè)典型的傳質(zhì)傳熱過(guò)程。干法制粒將藥粉經(jīng)壓片、粉碎、過(guò)篩等物理過(guò)程，制成密度大的顆粒。粉碎過(guò)程誘導傳熱，過(guò)篩過(guò)程與液體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的過(guò)濾原理相同。流化床制粒是目前研究最多的，在制粒、包衣、干燥過(guò)程中起重要作用。該法與噴霧干燥制粒相比，成品顆粒密度大，消耗的溶劑和能量少;與高剪切制粒相比，該過(guò)程溫和無(wú)損傷，成品粒度分布窄。流化床制粒突出的優(yōu)點(diǎn)是實(shí)現氣流中的固體顆粒流態(tài)化，保證傳質(zhì)傳熱同時(shí)進(jìn)行，但此過(guò)程是相當復雜。
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