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執業(yè)藥師臨床藥物治療學(xué)考點(diǎn)：內臟系統藥物藥理
內臟神經(jīng)系統是整個(gè)神經(jīng)系統的一個(gè)組成部分，按照分布部位的不同，可分為中樞部和周?chē)�。下面是應屆畢業(yè)生考試網(wǎng)小編為大家搜索整理的執業(yè)藥師臨床藥物治療學(xué)考點(diǎn)：內臟系統藥物藥理，希望對大家有所幫助。
第五章內臟系統藥物藥理
從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險。病情嚴重者 (紐約心臟病協(xié)會(huì )NYHAⅣ，即WHO分級標準Ⅳ)，1年內病死率高達50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進(jìn)行性泵功能衰竭。治療CHF的費用也很客觀(guān)，美國CHF患者每年耗費達380億美圓。
CHF病理生理改變：
1)血液動(dòng)力學(xué)異常：主要表現為動(dòng)脈系統血液灌流不足，靜脈系統淤血;多項血流動(dòng)力學(xué)參數都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分數(ejection refaction,EF)心臟指數(CI)、左室內壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;
2)神經(jīng)內分泌激活：交感神經(jīng)系統、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動(dòng)脈痙攣，醛固酮升高，
不僅加重血液動(dòng)力學(xué)紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環(huán);
3)心肌受損，心室重構：心肌受損，心肌負荷過(guò)重，使室壁應力增加，導致心室擴大，
心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細胞處于缺血和能量饑餓狀態(tài)，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負荷進(jìn)一步加重并伴進(jìn)行性纖維化，如此惡性循環(huán)，至不可逆心肌損害的終末階段。
根據患者臨床表現，可分為：
1)左心功能不全：主要表現為肺循環(huán)淤血和心排除量降低綜合征。
2)右心功能不全：主要表現為體循環(huán)過(guò)度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，
產(chǎn)生體循環(huán)淤血綜合征。右心功能不全多繼發(fā)于左心功能不全。
3)全心功能不全：又稱(chēng)雙側心功能不全，臨床上最常見(jiàn)�！秾�(shí)用內科治療學(xué)》P978
治療方法：
心功能不全的治療目的：糾正血流動(dòng)力學(xué)異常，緩解癥狀;提高運動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量;防止心肌損害進(jìn)一步加重，阻止、延緩或逆轉心肌或血管重構;延長(cháng)患者壽命，降低病死率。
心功能不全治療原則：去除心功能不全發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)機制，預防和治療原發(fā)病;穩定心功能不全的適應或代償機制，避免發(fā)展到失代償階段;緩解心功能異常。
1)一般治療：消除病因和誘發(fā)因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。
2)手術(shù)和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補、冠脈搭橋、支架等。
3)心理治療：
4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。
公元前16世紀，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;
公元前4世紀希臘人發(fā)現海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進(jìn)利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內服利尿;
公元1785年英國醫師 W.Withering 首次報道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯(lián)系起來(lái);
19世紀洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發(fā)熱、炎癥等，19世紀最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀20年代發(fā)展為治療CHF的主要藥物;
我國東漢末年著(zhù)名醫學(xué)家張仲景所著(zhù) 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國醫學(xué)最先認識并使用含強心苷的植物治療CHF的記載。20世紀50年代前是單獨用洋地黃類(lèi)強心苷治療CHF時(shí)代。
治療CHF的藥物研究進(jìn)展及分類(lèi)：
20世紀50年代前：當時(shí)認為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨使用增加心肌收縮力的藥物 (強心苷類(lèi) 地高辛等)，即心-心治療模式;
20世紀50年代后：認識到CHF 與水腫、體液調整障礙有關(guān)，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類(lèi))加強心藥不僅可以消除CHF 時(shí)的水腫，還發(fā)現由于減少了血容量，可以減輕心臟負荷，改善心功能，是治療CHF的重大進(jìn)展;
20世紀70年代：了解到許多血液動(dòng)力學(xué)參數與CHF的關(guān)系，提出了心-循環(huán)、心-血流動(dòng)力學(xué)治療模式，推動(dòng)臨床使用血管擴張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴張藥 (氨力農、米力農等)、β-受體激動(dòng)藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;
20世紀80年代：ACEI 有阻止心臟重構，降低死亡率作用，同時(shí)認識到心臟重構是 CHF最重要的危險因素，它的發(fā)生與交感神經(jīng)、腎素血管緊張素醛固酮系統等神經(jīng)體液因素有關(guān)，提出了心-神經(jīng)體液治療模式。采用了血管緊張素轉化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農等);
20世紀90年代：對心-神經(jīng)體液治療模式有了進(jìn)一步認識，將原來(lái)視為禁用的 β-受體
阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時(shí)，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來(lái)：基因工程與分子生物學(xué)的進(jìn)展已滲入到心血管醫學(xué)研究中，CHF發(fā)病時(shí)也見(jiàn)基因表達異常，因此預測基因治療必將是新世紀治療CHF的新方向之一。
(一)強心苷類(lèi)
強心苷是一類(lèi)具有正性肌力作用的苷類(lèi)化合物，分為兩級。植物中的是天然的一級苷，
如毛花苷丙 (西地蘭)，我國含強心苷的植物資源豐富，8個(gè)科30余種植物分布在全國各地，
如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過(guò)程中經(jīng)水解得到的是二級苷，如地高辛、洋地黃苷、
鈴蘭毒苷等。
[構效關(guān)系]
強心苷由糖和苷元結合而成。苷元是由一個(gè)甾核和一個(gè)不飽和內酯環(huán)結合而成，是藥物發(fā)揮正性肌力作用的基本結構。糖的種類(lèi)除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長(cháng)苷元的作用時(shí)間。糖的數量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強。各種強心苷的作用性質(zhì)基本相同，只是化學(xué)結構上某些取代基團不同，故作用有強弱、快慢、久暫之分。作用強度與作用持續時(shí)間重要取決于經(jīng)過(guò)醚橋與甾核 C3連接的1-4個(gè)分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強心苷作用強度減弱，持續時(shí)間縮短。強心苷與腎上腺皮質(zhì)激素都有甾核，但它們的甾核結構各異。強心苷甾核上有三個(gè)重要取代基，即強心苷發(fā)揮正性肌力作用所必須的結構：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關(guān)，③C17必須是不飽和的內酯環(huán)，如為飽和內酯環(huán)或開(kāi)環(huán)結構則失去正性肌力作用。
[藥理作用與機制]
1.對心臟的作用
�、偌訌娦募∈湛s力 (正性肌力作用positive inotropic action)
強心苷對心臟有高度選擇性，對正常人心輸出量影響不大，因為藥物增強心肌收縮力的作用與收縮血管，增強外周阻力的作用相抵消。對CHF患者，能明顯加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過(guò)間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態(tài)的交感神經(jīng)活動(dòng)，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。
心肌收縮過(guò)程由三方面因素決定：
�、偈湛s蛋白及調節蛋白;
�、谖镔|(zhì)代謝與能量供應;
�、叟d奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+。
加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現為Q-T間期縮短，舒張期相對延長(cháng)，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強，心輸出血量增加，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。
�、跍p慢心率 (負性頻率作用negative chronotropic action)
心功能不全時(shí)心率加快是因為心輸出量減少，交感神經(jīng)活性增高，頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應。強心苷減慢心率是繼發(fā)于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強所產(chǎn)生的強有力的脈搏波動(dòng)，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經(jīng)與結狀神經(jīng)節，增加竇房結對Ach的反應性。ECG表現為P-P間期延長(cháng)。
心率減慢對緩解心功能不全時(shí)的癥狀是有利的，因為心率減慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時(shí)由可因舒張期延長(cháng)增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營(yíng)養供應 (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。
�、蹖π募『难趿康挠绊�
決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時(shí)間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時(shí) ，往往因為心臟擴大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進(jìn)一步加重了心肌耗氧量。強心苷可因使CHF的心肌收縮力加強而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強使射血時(shí)間縮短，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對心臟的負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強心苷類(lèi)藥物的正性肌力作用區別于兒茶酚胺類(lèi)藥物的顯著(zhù)特點(diǎn)。這一特點(diǎn)對于心臟已經(jīng)擴大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對于對正常人或心室容積未擴大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無(wú)益處。
�、軐π募‰娚硖匦缘挠绊�
強心苷對心肌電生理的影響是復雜的，它有直接對心肌細胞的作用，也有通過(guò)迷走神經(jīng)的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。
強心苷在治療劑量下可通過(guò)增加迷走神經(jīng)興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應期縮短。
迷走神經(jīng)興奮還可減慢Ca2+ 內流，房室結除極減慢，因而房室傳導減慢。這是強心苷治療防撲、房顫的重要依據。
另外強心苷還可以通過(guò)抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細胞內 K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時(shí)出現室顫或室性心動(dòng)過(guò)速的機制。
�、輰CG的影響
治療劑量的強心苷最早引起ECG T波的變化，出現幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚(yú)鉤狀，與動(dòng)作電位2相縮短有關(guān);P-R間期延長(cháng)反映傳導速度減慢;Q-T間期縮短，說(shuō)明浦氏纖維和心室肌APD 時(shí)程縮短;P-P間期延長(cháng)，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應用強心苷的依據，也是檢查藥物是否中毒的依據。
2.對神經(jīng)內分泌的影響
�、賹ι窠�(jīng)系統的作用
心功能不全時(shí)交感神經(jīng)興奮性明顯提高，血漿中NA 含量顯著(zhù)增加，可直接產(chǎn)生對心臟的毒性作用，是促進(jìn)病情發(fā)展的危險因素，NA 的水平變化是判斷 CHF 預后的重要指標。強心苷一方面可以通過(guò)正性肌力作用，直接興奮迷走神經(jīng)間接抑制交感神經(jīng)，另一方面對交感神經(jīng)也有直接抑制作用。長(cháng)期應用地高辛，可以降低循環(huán)中的NA 濃度，抑制交感活性，改善CHF預后。但要注意用藥劑量，減少藥物的毒副作用。
�、趯ι窠�(jīng)內分泌的影響
現已知CHF的發(fā)生與發(fā)展與神經(jīng)內分泌失調有重要關(guān)系。地高辛通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS)，降低血漿腎素活動(dòng)，減少 ATⅡ及醛固酮的分泌，產(chǎn)生對心臟的保護作用。強心苷能促進(jìn)心鈉素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢復 ANF受體的敏感性，對抗RAS產(chǎn)生利尿作用。ANF是心房釋放到血液的激素，有利尿、排鈉和降壓作用，現在中樞和外周神經(jīng)系統也發(fā)現有ANF樣物質(zhì)。腦內注射ANF產(chǎn)生利尿，抑制垂體后葉加壓素 (vasopressin, Vp)分泌，對抗ATⅡ的飲水行為。外周神經(jīng)中含的ANF，能抑制交感神經(jīng)節后纖維釋放NA，減少腎上腺髓質(zhì)合成兒茶酚胺。ANF受體分B、C兩種類(lèi)型。
3.對血管的作用
強心苷可收縮血管平滑肌，增強外周阻力，減少局部血流。對于 CHF 患者，強心苷直接或間接抑制交感神經(jīng)活性超過(guò)藥物縮血管效應，使外周阻力下降，增加局部血流。
4.對腎臟的作用
+ + +
強心苷可抑制腎小管細胞Na -K -ATP酶，減少腎小管對Na 的重吸收，產(chǎn)生直接利尿作用。并通過(guò)加強心肌收縮力，增加心排出量進(jìn)而增加腎血流量，間接產(chǎn)生利尿作用。
[體內過(guò)程]
詳見(jiàn)教材
[臨床應用]
強心苷治療 CHF 歷史悠久，多年的應用發(fā)現藥物臨床應用的優(yōu)點(diǎn)是：作用維持較持久，無(wú)耐受現象，有神經(jīng)內分泌樣作用，給藥方便，至今仍是治療CHF的基本用藥，對于中度、重度CHF的治療是不可缺少的;但由于藥物造成鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，長(cháng)期使用療效差，且不能延長(cháng)患者生存時(shí)間，所以使用受限。
1.治療CHF
凡是心臟收縮功能發(fā)生障礙，都可使用強心苷，但對不同病因的CHF治療效果有差異：
�、侔橛蟹款澔蛐氖衣士斓腃HF療效最好;
�、趯Ω哐獕盒孕呐K病以及慢性冠心病，尤其是心臟已擴大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好;
�、圬氀�、甲亢、Vit B1缺乏癥所致CHF，因能量產(chǎn)生障礙，療效較差;
�、芊卧孕呐K病、心肌炎、或風(fēng)濕活動(dòng)期的 CHF 療效差。因為缺氧的心肌，除能量代謝障礙外，還可因兒茶酚胺釋放增加，提高浦氏纖維的興奮性;
�、菪募⊥鈾C械因素所致CHF，療效差，甚至無(wú)效或有害，如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄。
2.治療某些心律失常
�、俜款� (>350次/分鐘)：主要危害在于心房過(guò)多沖動(dòng)下傳到心室，引起心室頻率過(guò)快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，導致循環(huán)障礙。強心苷并不停止或取消房顫，而是抑制房室傳導，使較多的沖動(dòng)不能通過(guò)房室結下達到心室，隱匿在房室結中，緩解心功能不全的癥狀。
�、诜繐� (250次/分鐘)：與房顫比，源于心房的沖動(dòng)較房顫少，但沖動(dòng)較強，容易傳入心室，引起心率過(guò)快而且不易控制。強心苷可縮短心房肌的有效不應期，使房撲轉為房顫，然后再通過(guò)負性傳導作用，減慢心室率。部分患者可以恢復竇性心率。
�、坳嚢l(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：強心苷可興奮迷走神經(jīng)活性，降低心房肌的自律性，終止陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作。注意二點(diǎn)：①不能用于室性心動(dòng)過(guò)速，②強心苷中毒時(shí)也會(huì )出現陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，應先予以鑒別。
[不良反應]
強心苷治療 CHF 安全范圍小。對藥物的敏感性個(gè)體差異大，中毒癥狀與CHF 癥狀不易鑒別，因此毒性反應發(fā)生率高，約有20%用藥者會(huì )發(fā)生不同程度的毒性反應。
強心苷的毒性反應與藥物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有關(guān)，當 Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出現毒性反應;當達到或超過(guò)60-80%，則產(chǎn)生明顯的毒性反應。主要是心肌細胞內鈣超載和心肌細胞低鉀造成。
1.胃腸道反應：最常見(jiàn)早期中毒反應，是由于藥物興奮了延髓催吐化學(xué)感受區引起。劇烈嘔吐應減量或停藥;
2.中樞神經(jīng)系統反應：除一般的中樞神經(jīng)系統反應外，如出現視覺(jué)異常：黃視、綠視、視物模糊等即為中毒先兆，需停藥;
3.心臟反應：是強心苷最危險的毒性反應，主要表現為各種類(lèi)型的心律失常，均需停藥。
�、倏焖傩托穆墒С�
�、诜渴覀鲗ё铚�
�、鄹]性心動(dòng)過(guò)緩
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