GMP附錄生效前計算機化系統合規整改方案學(xué)術(shù)論文
摘要：國家食品藥品監督管理總局頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄-計算機化系統》[1]，于2015年12月1日生效執行。對于在法規生效前的計算機化系統合規步驟如下：計算機化系統分類(lèi)風(fēng)險評估[2]；進(jìn)行差距分析[3]；制定《GMP相關(guān)計算機化系統驗證清單》；進(jìn)行系統驗證；系統整改。本文為法規生效前的計算機化系統合規性整改提供一些參考方案。
本文關(guān)鍵詞：計算機化，附錄，生效，整改方案，系統
1 主要定義
1.1 簡(jiǎn)單系統[4]
簡(jiǎn)單的計算機化系統往往是非定制的商用成品軟件，這類(lèi)計算機化系統應用非常廣泛。這類(lèi)系統沒(méi)有存儲功能，記錄分類(lèi)為紙質(zhì)記錄，軟件分類(lèi)為第三類(lèi)軟件[3]。
1.2 復雜系統
復雜的計算機化系統應用軟件往往是系統定制軟件或企業(yè)自行開(kāi)發(fā)的軟件，這類(lèi)系統具有存儲功能，記錄分類(lèi)為混合記錄或電子記錄，軟件分類(lèi)為第三、四或五類(lèi)軟件[5]。
2 整改方案
在對法規生效前的計算機化系統進(jìn)行差距分析結束后，首先應針對計算機化系統生命周期的各階段要素建立文件體系。計算機化系統的生命周期主要由以下4個(gè)階段組成[5]：概念提出，項目實(shí)施，系統運行及系統退役。GMP相關(guān)的活動(dòng)主要集中在項目實(shí)施，系統運行及系統退役階段。其中項目實(shí)施為4個(gè)部分組成：計劃，規范、配置和代碼審核，安裝、調試與驗證，系統交付。
2.1 計算機化系統項目實(shí)施階段計劃部分整改措施
計劃階段需完成初步計算機化系統風(fēng)險評估，并在風(fēng)險評估的基礎上進(jìn)行供應商審計，審計內容包括供應商質(zhì)量體系，軟件權限設置，審計跟蹤功能，商業(yè)通用軟件出廠(chǎng)測試報告，定制軟件基礎架構證書(shū)等。指導文件為《GMP相關(guān)計算機化系統供應商管理程序》。
2.2 計算機化系統項目實(shí)施階段規范、配置和代碼審核部分整改措施
在規范，配置和代碼審核階段，需對供應商提供的軟件設計規范、硬件設計規范、系統功能說(shuō)明等規范性文件進(jìn)行審核，并對商業(yè)通用應用軟件的功能進(jìn)行審核。指導文件為《GMP相關(guān)計算機化系統規范，配置和代碼審核管理程序》。
2.3 計算機化系統項目實(shí)施階段安裝、調試與驗證部分整改措施
在規范，配置和代碼審核階段結束后，進(jìn)入系統安裝，調試與驗證階段，安裝及調試活動(dòng)的主體是供應商。在安裝及調試結束后，進(jìn)行關(guān)鍵功能風(fēng)險評估，根據風(fēng)險評估中得出的風(fēng)險優(yōu)先級別項，開(kāi)展驗證活動(dòng)。指導文件為《GMP相關(guān)計算機化系統驗證管理程序》。在驗證結束后，系統由供應商交付用戶(hù)并投入使用。
2.4 計算機化系統運行階段整改措施
在系統投入運行后，為了保障系統正常運行及數據的安全性、有效性及完整性。需進(jìn)行以下活動(dòng)：更新系統運行操作及維護保養程序；根據系統風(fēng)險評估及驗證文件，編寫(xiě)系統運行操作及維護保養程序，并根據程序進(jìn)行日常操作，系統運行操作文件需包括計算機化系統權限設置，審計跟蹤功能等內容。
2.4.1 日常維護
對系統的控制需求進(jìn)行日常維護[2]。具體包括校驗，數據安全、備份、歸檔及恢復和審計跟蹤等，指導文件為《GMP相關(guān)計算機化系統安全控制管理程序》、 《GMP相關(guān)計算機化系統電子數據備份、歸檔及恢復管理程序》及《GMP相關(guān)計算機化系統校準及審計跟蹤管理程序》。
2.4.2 系統異常處理
在系統運行中發(fā)生偏離等異常事件時(shí)，發(fā)生的偏差都應該在偏差報告中進(jìn)行匯總并對產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估。對偏差的處理結果最終需由質(zhì)量保證部負責人批準。為了正確處置偏差，避免偏差的再次發(fā)生，還可制定糾正和預防措施。指導文件為《偏差調查程序》及《糾正預防措施管理程序》。
2.4.3 業(yè)務(wù)持續性計劃
為了減少突發(fā)事件對系統運行及數據的影響，需制定業(yè)務(wù)持續性計劃，以應對各類(lèi)突發(fā)事件。指導文件為《GMP相關(guān)計算機化系統業(yè)務(wù)持續性計劃及災難恢復管理程序》。
2.4.4 系統變更
在系統運行過(guò)程中發(fā)生的變更，其執行的流程為：變更申請，變更評估，變更批準和變更執行。指導文件為《變更控制管理程序》。
2.4.5 系統定期回顧
系統運行一段時(shí)間后，需定期對系統審計跟蹤記錄、用戶(hù)清單、系統驗證狀態(tài)、系統變更、自上次回顧以來(lái)發(fā)生的相關(guān)事件、系統操作維護程序和數據備份等進(jìn)行回顧。指導文件為《GMP相關(guān)計算機化系統定期回顧管理程序》。
2.5 計算機化系統退役階段整改措施
在計算機化系統退役前，需根據變更控制管理程序執行，按《GMP相關(guān)計算機化系統電子數據備份、歸檔及恢復管理程序》對數據進(jìn)行備份。退役流程指導文件為《GMP相關(guān)計算機化系統定期回顧及退役管理程序》。
2.6 整改中需重點(diǎn)關(guān)注的控制需求
2.6.1 操作系統
操作系統為第一類(lèi)軟件，其安裝的應用程序可完成控制、報警及監測等功能。此類(lèi)系統的管理重點(diǎn)是可保存數據及修改時(shí)鐘的Windows系統。而建立權限表及進(jìn)行人員授權是普遍的整改方法。
對操作系統，重點(diǎn)是對硬盤(pán)中存儲的數據及時(shí)鐘進(jìn)行防護。在權限表中可以?xún)H設兩級權限，操作人員具有運行應用程序的權限，而管理員對文件夾及時(shí)鐘具有權限。在具體整改時(shí)可以將權限表修訂進(jìn)入系統維護程序或各部門(mén)所有法規生效前的計算機化系統的權限文件中。
根據權限對相應人員授權，授權需填寫(xiě)申請表。根據批準的申請表為相應人員建立Windows賬戶(hù)，一般要求每個(gè)用戶(hù)都需有獨立的用戶(hù)名和密碼。人員賬戶(hù)發(fā)生變化時(shí)，需及時(shí)刪除失效賬戶(hù)。賬戶(hù)清單需定期進(jìn)行回顧。
2.6.2 應用程序
應用程序指的是第三、四或五類(lèi)軟件。應用程序的整改重點(diǎn)為3個(gè)部分：權限表、人員授權及參數調用或修改的復核。
因應用程序涉及參數修改及電子數據備份，所以一般至少需有三級權限。系統管理員和操作者的主要區別是操作者僅能進(jìn)行日常操作維護及數據瀏覽而管理員可以有權限分配、設置參數及備份等的管理權限。而部門(mén)負責人需對權限分配，參數設置及備份進(jìn)行復核或批準。
2.6.3 參數修改及調用
所有系統，即使設置的參數是固定的，在系統重新運行前也應進(jìn)行檢查確認。當系統的應用程序輸入或調用參數時(shí)，需進(jìn)行復核。檢查、確認、修改及復核需有記錄。各級人員需按照各自權限進(jìn)行操作。
需注意的是在法規生效前的計算機化系統應用程序存在缺陷時(shí)，理想的整改方法是對程序進(jìn)行升級，使其在邏輯功能上滿(mǎn)足規范要求。在對于簡(jiǎn)單設備及以紙質(zhì)記錄為主記錄的混合記錄的系統，通過(guò)制定文件及在紙質(zhì)記錄上體現關(guān)鍵操作的方式，也可達到權限控制及參數調用或修改的復核要求。
2.6.4 電子數據備用
對于復雜系統而言，可將電子數據保存為電子記錄。而對電子記錄的備份的要求包括：備份計劃制定；電子數據備份存儲介質(zhì)的編號管理；備份操作的記錄；備份文件的復核；原始數據清除的申請及批準；數據恢復申請及批準；備份數據清除的申請及批準。
2.6.5 審計跟蹤
對于以電子記錄為主的混合記錄的系統以及純電子記錄系統，應用系統需生成完整的審計跟蹤功能系統，該功能不得被關(guān)閉。審計跟蹤記錄包括：系統關(guān)鍵操作（如經(jīng)修改或調用參數）的操作人，時(shí)間，操作原因，復核人等信息。操作結束后將審計跟蹤記錄打印成紙質(zhì)記錄，并由專(zhuān)人進(jìn)行復核，審計跟蹤記錄作為GMP文件進(jìn)行管理，在保存期限內清晰可讀，并能方便查閱。
對于其他系統應在《系統用戶(hù)操作日志》中記錄用戶(hù)進(jìn)入、退出，系統使用，參數修改設定和數據打印等情況。需有操作人員及專(zhuān)人復核簽字。
3 結語(yǔ)
法規生效前的計算機化系統合規性整改需基于《分類(lèi)風(fēng)險評估表》、《差距分析報告》和《GMP相關(guān)計算機化系統驗證清單》等已批準的文件基礎上進(jìn)行。在根據差距分析中識別出的缺陷，進(jìn)行逐項整改時(shí)，首選對應用程序進(jìn)行升級，在邏輯功能上對系統的安全性進(jìn)行保證。同時(shí)，對于紙質(zhì)記錄及紙質(zhì)記錄為主記錄的系統，可采用文件及記錄的方式對系統的權限、參數修改及審計跟蹤進(jìn)行規范。
參考文獻
[1] 國家食品藥品監督管理總局. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附件-計算機化系統[EB/OL]. （2015-05-26） [2016-03-26]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.
[2] 鄭茜， 嚴偉民. GMP附錄生效前計算機化系統合規策略探討[J]. 上海醫藥， 2016， 37（5）： 69-71.
[3] 鄭茜， 李鶯， 嚴偉民. 差距分析法檢查GMP附錄生效前計算機化系統的合規性[J]. 上海醫藥， 2016， 37（11）： 78-80.
[4] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question & answers guide version 01 april 2014[EB/OL].[2015-12-15]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.
[5] International society for pharmaceutical engineering. GMA P5 a risk-based approach to compliant GxP computerised systems[EB/OL]. [2015-12-15]. https：// www2.ispe.org/imis/ISPE/Store/Category_Search_Results. aspx？InitialText=GAMP5.
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