淺析細胞競爭行為研究進(jìn)展

　　論文關(guān)鍵詞:細胞競爭　千細胞　果蠅
　　論文摘要:多細胞生物中存在細胞競爭的行為早在1888年就已經(jīng)提出，但直到1975年才被實(shí)驗首次證實(shí)。最近對果繩進(jìn)行的遺傳分析，揭示了調節細胞競爭行為的基因網(wǎng)絡(luò )，并提出了程序性細胞競爭作為群體水平的細胞選擇機制。細胞競爭對早期腫瘤形成的促進(jìn)作用和對千細胞自我更新的重大意義，可為今后對器官功能退化、衰老及腫瘤的治療和千細胞替代療法的改進(jìn)提供全新的實(shí)踐模型。
　　0引言
    多細胞生物中存在細胞競爭行為的可能性，爭論了100多年。雖然首次實(shí)驗證實(shí)在1975年就已實(shí)現，但直到最近完成的果蠅遺傳分析中，才開(kāi)始揭示調節細胞競爭行為的基因網(wǎng)絡(luò )的存在，并提出了程序性細胞競爭作為群體水平的細胞選擇機制，對組織器官質(zhì)量和適合度的維持起到了重要的作用。超級競爭者的發(fā)現，使人們認識到細胞競爭可能對早期腫瘤的形成和干細胞的自我更新具有積極促進(jìn)作用。
　　1細胞競爭理論的形成
    早在1888年，Wilhelm Roux根據病理過(guò)程中經(jīng)常觀(guān)察到的一種組織的細胞人侵到其他組織的現象，引用達爾文的“適者生存”的理論，首次提出了細胞在個(gè)體發(fā)生中存在著(zhù)為生存而斗爭的觀(guān)點(diǎn)。但他的觀(guān)點(diǎn)遭到了大多數科學(xué)家的反對，他們認為，多細胞生物是個(gè)和諧的機體，不同類(lèi)型的細胞應該彼此合作，而不是劇烈的競爭。20年后，Ilya Mechnikov在研究細胞吞噬作用中，也提出了細胞為了生存而進(jìn)行持續斗爭的可能性。Santiago Ramony Cajal在研究神經(jīng)系統的結構時(shí)明確提出:不同神經(jīng)元在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中，為了爭奪空間和營(yíng)養，必然存在細胞競爭的行為。隨著(zhù)20世紀50年代初神經(jīng)營(yíng)養因子的發(fā)現，神經(jīng)元細胞在選擇神經(jīng)軸突生長(cháng)路徑的過(guò)程中存在細胞競爭的觀(guān)點(diǎn)逐漸得到科學(xué)界的公認。
    但是細胞競爭的觀(guān)點(diǎn)一直很難得到實(shí)驗證實(shí)，因為要從實(shí)驗上區別一個(gè)細胞是競爭失敗導致的死亡還是被動(dòng)的非競爭性死亡甚至自殺死亡是很困難的。作為細胞競爭的實(shí)驗條件，必須對兩組實(shí)驗細胞進(jìn)行實(shí)時(shí)監控和比較，而且要證明一組細胞群體的減少是由于另一群細胞的存在而直接導致，只要給予足夠長(cháng)的混合培養時(shí)間，竟爭優(yōu)勢的細胞群最終會(huì )全部取代弱勢群體。
    第一次細胞競爭的實(shí)驗證實(shí)來(lái)自于1975年Gine’ s Morata和Pedro Ripon的果蠅突變體實(shí)驗0他們巧妙的運用核糖體蛋白基因Minutes的突變體，該基因的純合子果蠅由于不能形成有功能的核糖體，造成蛋白合成停滯而導致個(gè)體死亡。雜合子果蠅能夠存活，并且發(fā)育成正常的大小，但是它的發(fā)育時(shí)間延長(cháng)了好幾天，原因在于其缺乏完全有活性的核糖體。接著(zhù)，他們把Mi-nutes雜合子細胞和野生型細胞兩群細胞進(jìn)行混合培養，原先預計兩群細胞不會(huì )以不同的增殖速率水平進(jìn)行增殖。結果大大出乎意料，Minutes雜合子細胞不僅以較慢的增殖速率進(jìn)行倍增，而且在翅盤(pán)區，雜合子細胞逐漸死亡。后來(lái)證實(shí)是由于周?chē)�高增殖率野生型細胞的存在，雜合子細胞競爭失敗而死亡擴現在，人們在果蠅上皮組織的發(fā)育中發(fā)現了許多的細胞競爭現象，并在其他動(dòng)物如鳥(niǎo)類(lèi)、爬行類(lèi)、哺乳類(lèi)的胚胎發(fā)生過(guò)程中也發(fā)現了類(lèi)似現象。
　　2細胞競爭的群體選擇模型
    細胞竟爭作為群體水平的細胞選擇機制，目前的主要竟爭選擇模型如下:川(I)細胞群體中，當生長(cháng)和存活因子數量有限時(shí)，只有那些攝取的生長(cháng)因子信號水平在闌值以上的細胞才能獲得生存，稱(chēng)為“W inner-takes-it-all"，該機制保證了亞最佳閉水平的細胞能夠生存。(2)細胞群體中，當生長(cháng)和存活因子數量無(wú)限時(shí)，群體中的所有細胞都能得到足夠的存活信號水平。但是，不是所有的細胞都是實(shí)力均等的競爭者。細胞之間通過(guò)交流，進(jìn)行各自存活信號水平的比較，對于低競爭力的細胞，會(huì )收到一個(gè)“You lose”的信號，結果是該細胞啟動(dòng)凋亡程序而最終死亡。該機制稱(chēng)為“You lose"，保證了最佳闌水平的細胞取代其他弱勢細胞而獲得生存。
    最近，Boris I. Shraiman提出了一個(gè)全新的模型，他們建立了單層組織細胞不均一生長(cháng)的數學(xué)模型，根據模型分析了其中的物理涵義，認為生長(cháng)更快或更慢的細胞克隆經(jīng)受一定的物理壓力，局部壓力對細胞的增殖速率產(chǎn)生一個(gè)積分反饋，致使低增殖率的細胞發(fā)生凋亡，從而穩定組織的均一性生長(cháng)特性。

　　3細胞競爭的基因調節網(wǎng)絡(luò ) 
    目前，細胞競爭的基因調節網(wǎng)絡(luò )已經(jīng)部分形成。在果蠅中，decapentaplegic ( Dpp)作為調節或決定細胞競爭的生長(cháng)因子和存活因子，是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP )的同源類(lèi)似物，屬于轉化因子日超家族。Dpp不僅控制著(zhù)細胞竟爭行為，同時(shí)也是最主要的組織和器官發(fā)育空間模式和大小的決定者。Dpp作為配體首先與11型絲氨酸/蘇氨酸受體激酶Punt結合，隨后I型受體Tkv再結合到該復合體中，Tkv發(fā)生磷酸化，活化的Tkv激活受體調節的Smad蛋白:Mothers against dpp( Mad)，磷酸化后的Mad與輔助Smad蛋白結合，形成信號中介體，從細胞質(zhì)直接移位到細胞核中，與相應的組織特異性的靶基因中的效應元件結合，并與其他一些DNA結合蛋白相互作用，從而調節靶基因的表達強度和豐度。
    其中與細胞競爭行為直接相關(guān)聯(lián)的靶基因之一為Brinker( Brk )，它作為外來(lái)Dpp信號的內部執行者。當細胞攝取Dpp信號水平高時(shí)，Brk的表達就被抑制;而當Dpp信號水平不足時(shí)，Brk的表達水平就上升，進(jìn)而激活c-jun氨基端蛋白激酶JNK , JNK激活c-Jun和其它靶基因，最終導致細胞凋亡。·細胞攝取的Dpp信號的水平受Dpp合成分泌速率、細胞外基質(zhì)對自由配基的鰲合度、細胞數目的變化及配基在胞吞轉運過(guò)程中的命運(降解或再循環(huán))等因素影響。
    目前在大多數類(lèi)型的細胞中，解釋細胞凋亡的分子機制有兩種:一種為外部途徑，又稱(chēng)為受體途徑，主要是由腫瘤壞死因子超家族受體介導;另一種為內部途徑，又稱(chēng)為線(xiàn)粒體途徑，主要由線(xiàn)粒體膜通透性發(fā)生改變，致使細胞色素C釋放進(jìn)人細胞質(zhì)所致。兩條途徑最終都激活凋亡執行者半朧天冬蛋白酶3/6/7，進(jìn)行細胞降解過(guò)程。對于細胞竟爭失敗者發(fā)生細胞凋亡的具體分子機制仍不清楚，但越來(lái)越多的實(shí)驗結果傾向于內部途徑。
　　4超級競爭與腫瘤干細胞
    細胞竟爭可以選擇最佳質(zhì)量的細胞，并可使組織的適合度達到最大化。最近在研究細胞竟爭的過(guò)程中意外地發(fā)現了dMyc可以誘導細胞成為“超級竟爭者”，并以其周?chē)�正常細胞凋亡的方式進(jìn)行擴張、取代其位置，而細胞總數不會(huì )發(fā)生變化�？赡苁怯捎赿Myc水平的升高，增強了細胞的翻譯能力，使細胞更有能力主動(dòng)攝取胞外生長(cháng)和存活因子，從而獲得競爭優(yōu)勢。
    該現象很類(lèi)似于早期癌的演變。在上皮細胞群中，一個(gè)原癌基因myc的復制、易位、過(guò)表達等事件均可使最初的轉化細胞成功確立其生長(cháng)優(yōu)勢，在一個(gè)局部的營(yíng)養腔隙中，對生長(cháng)和存活因子的競爭優(yōu)勢可以幫助前癌細胞群體擴大，而此時(shí)組織形態(tài)未見(jiàn)任何改變。超級競爭者遺傳背景中發(fā)生的第二次突變(原癌基因或抑癌基因突變)很可能就啟始了腫瘤的形成。
    對超級競爭現象的研究，使人們對其在腫瘤干細胞中的作用產(chǎn)生了濃厚興趣。目前，腫瘤干細胞在腫瘤起源中的肯定作用越來(lái)越受到重視。如果癌基因如myc誘導的細胞竟爭可以在干細胞小生境中發(fā)生，那么，細胞競爭對高質(zhì)量干細胞群體水平的維持將起到關(guān)鍵作用，最終會(huì )影響特異組織的修復和再生。
    干細胞常位于特殊的小生境中，始終維持未分化的狀態(tài)。但小生境中平均只能容納2一3個(gè)干細胞，而且干細胞平均每天以不對稱(chēng)的方式分裂一次，因此，子代中必須有一個(gè)細胞離開(kāi)小生境，進(jìn)人分化程序。最近發(fā)現干細胞維持未分化的狀態(tài)也受其周?chē)�體細胞分泌的Dpp因子的調節。r,m ;在果蠅卵巢胚系小生境中，發(fā)現也存在著(zhù)類(lèi)似果蠅翅發(fā)育中存在的細胞競爭行為，其模式為:Dpp控制小生境的大小，d-Myc刺激細胞之間對Dpp信號的競爭。一”小生境中d-Myc的表達創(chuàng )造了一個(gè)細胞競爭的環(huán)境，從而使干細胞之間達到最大的適合度，三但同時(shí)，該模式也告誡我們:干細胞中突變的積累，可以使其轉化成為超級竟爭者，從而促進(jìn)了腫瘤干細胞的產(chǎn)生。多細胞生物中是否存在促進(jìn)細胞竟爭以維持細胞適合度和抑制超級竟爭以防止腫瘤形成的機制，目前仍處于未知階段。
    細胞竟爭作為群體水平的細胞選擇機制，對組織器官的質(zhì)量控制和適合度的維持均起到了重要的作用。如果說(shuō)，果蠅中調節細胞竟爭行為的基因在哺乳動(dòng)物中是一個(gè)保守的功能基因，那么對細胞竟爭的研究，為今后對器官功能退化、衰老及腫瘤的治療和干細胞替代療法的改進(jìn)提供了全新的實(shí)踐模型。

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