我國生物制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)現狀
摘要：本文較為簡(jiǎn)略的介紹了我國生物制藥產(chǎn)業(yè)現狀和我國生物制藥產(chǎn)業(yè)與國際的差距以及我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢，詳細敘述了我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展實(shí)力和我國生物制藥產(chǎn)業(yè)，還簡(jiǎn)單分析了我國生物制藥與歐美的差距在拉大的原因。
關(guān)鍵詞：生物制藥 產(chǎn)業(yè)現狀 國際差距
生物制藥是指運用微生物學(xué)、生物學(xué)、醫學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果‘從生物體生物組織細胞體液等’綜合利用微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法制作的一類(lèi)用于預防、治療和診斷的制品。加拿大多倫多大學(xué)聯(lián)合生物倫理中心日前進(jìn)行的一項研究列出十大改善人類(lèi)健康的生物技術(shù)，其中便有四項與生物制藥密切相關(guān)。 我國自1986年生物技術(shù)領(lǐng)域實(shí)施“863”計劃以來(lái)，形成了醫藥生物技術(shù)、農業(yè)生物技術(shù)等上、中、下游結合，門(mén)類(lèi)齊全的生物技術(shù)研究、生產(chǎn)體系，并具有了一定的出口能力。據不完全統計，我國現有300多家生物工程制藥企業(yè)，年產(chǎn)值達100多億元，生物制藥業(yè)已步入高速發(fā)展通道。
1、我國生物制藥產(chǎn)業(yè)現狀
1.1生物制藥企業(yè)格局
中小型生化制藥企業(yè)。在上世紀五六十年代逐步建立和發(fā)展起來(lái)，主要生產(chǎn)臟器制品和生化藥物，如從豬胰臟中生產(chǎn)胰酶和胰島素，從豬腦垂體中生產(chǎn)后葉針、縮宮素和加壓素等。代表企業(yè)為生產(chǎn)肝素鈉和各種治療酶的常州干紅生化制藥公司。
1.2生物制藥產(chǎn)業(yè)結構
大型微生物制藥企業(yè)。以發(fā)酵工程和酶工程為主體，大批量生產(chǎn)抗生素、有機酸、維生素和氨基酸類(lèi)藥物，代表企業(yè)為生產(chǎn)青霉素、72ADA和萬(wàn)古霉素等的華北抗生素制藥廠(chǎng)�，F代生物工程制藥企業(yè)。不完全統計，國內目前有300多家單位從事生物工程研究，有200余家現代生物制藥企業(yè)，50多家生物工程技術(shù)開(kāi)發(fā)公司，如北大高科華泰制藥有限公司，三九宜工生化股份有限公司。原料藥產(chǎn)業(yè)。主要從事生物藥物原料藥的大宗生產(chǎn)，主要產(chǎn)品有：有機酸、氨基酸、維生素、抗生素和核酸類(lèi)原料藥。天然生化藥品及其制劑產(chǎn)業(yè)。主要從事天然存在的生化試劑生產(chǎn)。生物制品制造業(yè)。主要經(jīng)營(yíng)生物技術(shù)藥物、一秒和血液制品以及臨床診斷制劑。
1.3生物制藥企業(yè)體制現狀中國制藥企業(yè)的所有制形式
主要有國有制、集體所有制、股份合作制、股份制、私營(yíng)和外資合資等。股份制企業(yè)占主導地位，其市場(chǎng)占醫藥工業(yè)總銷(xiāo)售收入的44.52%;港澳臺及外商投資企業(yè)，占22.49%;國有企業(yè)只占15.23%。工業(yè)產(chǎn)值增長(cháng)最快的是外資合資企業(yè)、私營(yíng)企業(yè)和股份制企業(yè)。
2、我國生物制藥產(chǎn)業(yè)與國際的差距
與世界先進(jìn)國家相比，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)明顯錯在四大競爭差距。
2.1企業(yè)規模小
目前，我國生物制藥相關(guān)企業(yè)有5000多家，但規模普遍較小。2006年，全球最大的醫藥企業(yè)美國輝瑞公司營(yíng)業(yè)收入高達450億美元，而我國最大的醫藥企業(yè)銷(xiāo)售收入不到200億人民幣。
2.2自主創(chuàng )新能力薄弱
發(fā)達國家生物制藥行業(yè)研發(fā)投入占產(chǎn)值的比重都在10%以上，而我國2006年生物制藥行業(yè)研發(fā)支出約為7億元，只有美國輝瑞公司的1/10，占生物制藥工業(yè)產(chǎn)值的比重僅為1.7%;從知識產(chǎn)權看，2006年，在歐盟、美國生物技術(shù)專(zhuān)利中，美國占54.66%，日本占10.3%，韓國占1.4%，而我國生物技術(shù)領(lǐng)域獲專(zhuān)利授權僅為41件，占0.525。
2.3經(jīng)濟效益低。
2006年，我國生物制藥工業(yè)利潤僅為7.4%，產(chǎn)值規模是美國默克公司的3倍多，但實(shí)際利潤僅為其的74%。
2.4生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一些長(cháng)期性、深層次問(wèn)題依然存在
如國內資本市場(chǎng)不完善，融資渠道單一，生物制藥技術(shù)企業(yè)融資困難;科技成果轉化率低;促進(jìn)、激勵生物制藥企業(yè)發(fā)展的稅收政策不完善;藥品流通體制、招投標體制等不適應生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的快速要求等。這些問(wèn)題都嚴重制約我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的持續健康快速發(fā)展。
3、我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢
3.1發(fā)展勢頭樂(lè )觀(guān)
在國家大利推動(dòng)及企業(yè)、科研等社會(huì )各方面積極參與下，進(jìn)入“十一五”時(shí)期以來(lái)，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展。生物產(chǎn)業(yè)基地快速發(fā)展，呈現產(chǎn)業(yè)集聚化發(fā)展態(tài)度。2005年以來(lái)，國家發(fā)改委共認定了22個(gè)國家生物產(chǎn)業(yè)基地，同時(shí)大力支持基地公共服務(wù)條件建設，增強基地集聚能力，推進(jìn)產(chǎn)業(yè)與區域經(jīng)濟發(fā)展相結合。以上海為例，已經(jīng)形成以張江國家基地為核心，由產(chǎn)業(yè)群體、研究開(kāi)發(fā)、孵化創(chuàng )新、教育培訓、專(zhuān)業(yè)服務(wù)、風(fēng)險投資六個(gè)模塊組成的良好的創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)氛圍。生物制藥研發(fā)外包快速發(fā)展。隨著(zhù)跨國公司生物制藥研發(fā)外包向我國轉移，生物服務(wù)業(yè)高速增長(cháng)。近年來(lái)，跨國企業(yè)為了降低研發(fā)成本，向低成本市場(chǎng)轉移研發(fā)環(huán)節，包括新藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、臨床前試驗及臨床試驗、數據管理、新藥申請等技術(shù)服務(wù)，幾乎涵蓋了新藥研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。
3.2國家政策大力支持
生物制藥行業(yè)蘊藏巨大市場(chǎng)機遇，還在于從國家到地方各級政府不斷加大力度支持這一行業(yè)發(fā)展。組織實(shí)施產(chǎn)業(yè)化重大專(zhuān)項。2007年，國家發(fā)改委同有關(guān)部門(mén)編制的我國第一部《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展“十一五”規劃》，明確提出要將生物制藥產(chǎn)業(yè)作為國民經(jīng)濟戰略性產(chǎn)業(yè)予以重點(diǎn)發(fā)展�！兑巹潯钒褔@解決重大疾病和重大傳染病防治、保障健康和有效緩解廣大低收入階層就醫吃藥難的問(wèn)題作為發(fā)展重點(diǎn)與任務(wù)。大力加強生物制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新體系建設。2000年以來(lái)，國家發(fā)改委支持建設了干細胞、組織工程等生物制藥方面的國家工程研究中心，近期有新批復建設了10個(gè)生物領(lǐng)域國家重點(diǎn)實(shí)驗室。
4、發(fā)展雖快實(shí)力仍弱
4.1我國生物制藥產(chǎn)業(yè)處于成長(cháng)初期
2005年和2006年《中國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展報告》顯示，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過(guò)了近20年的發(fā)展，目前已有生物制藥企業(yè)400余家，近兩年生物技術(shù)藥物的年銷(xiāo)售收入在240多億元人民幣以上(其中包括一部分體外診斷試劑盒的銷(xiāo)售額)。綜觀(guān)我國生物制藥產(chǎn)業(yè)在這些年來(lái)取得的成績(jì)與存在的問(wèn)題，主要表現在以下方面：
4.1.1生物制藥起步不晚
我國在20世紀80年代中期就已經(jīng)著(zhù)手研制白介素-2(IL-2)、干擾素-α(INF-α)，粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、促紅細胞生成素(E鄄PO)、生長(cháng)激素(GH)等生物技術(shù)藥物。這幾種生物制品在20世紀90年代中期獲準上市，稍微落后于美國，幾乎與歐洲同步。
4.1.2原核制藥水平不低
我國在用大腸桿菌等原核表達系統生產(chǎn)生物技術(shù)藥物方面有著(zhù)比較完善的研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)，從基因重組技術(shù)、大規模發(fā)酵技術(shù)到規�；鞍踪|(zhì)制備技術(shù)，以及生物制品質(zhì)量控制和藥物評價(jià)等方面，與歐美等發(fā)達國家相比，并沒(méi)有太大的差距。事實(shí)上，美國等國家用大腸桿菌表達系統生產(chǎn)的主要生物技術(shù)藥物，如IL-2、INF-α、G-CSF、GH、重組胰島素等，在我國都已大規模生產(chǎn)和用于臨床治療，有些用大腸桿菌表達的產(chǎn)品，如基因重組人表皮生長(cháng)因子(EGF)、堿性成纖維細胞生長(cháng)因子(bFGF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、重組鏈激酶(rSK)、重組血管內皮抑素等，都是在美國仍未獲準上市而在我國已經(jīng)批準上市的產(chǎn)品。
我國生物制藥產(chǎn)業(yè) 我國在基因治療、細菌性基因重組疫苗等研究開(kāi)發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)走在前列。2004年我國批準了全球第一個(gè)基因治療藥物--重組人p53腺病毒注射液，這標志著(zhù)一直處于研究開(kāi)發(fā)炙手可熱、臨床應用低迷和困惑狀態(tài)的基因治療正式“登堂入室”，成為一種全新的服務(wù)人類(lèi)健康的治療方法。2005年，我國還批準了第二種基因治療產(chǎn)品--重組人5型腺病毒注射液(H101)，其用于頭頸部腫瘤治療。此外，我國自主研發(fā)的基因工程痢疾疫苗和霍亂疫苗，也是全球同種產(chǎn)品中最早批準上市的生物技術(shù)藥物。截至2006年4月，國家食品藥品監督管理局(SFDA)共批準了35種重組蛋白、治療性抗體或基因治療產(chǎn)品上市。
4.1.3生物制藥所占比重不高
然而，目前我國生物制藥產(chǎn)業(yè)在整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)中所占的比重還不高，約為7.36%，而全球生物制藥業(yè)(只包括用于體內治療的基因工程和抗體工程產(chǎn)品)的銷(xiāo)售額已占整個(gè)制藥行業(yè)銷(xiāo)售額的10%。并且我國生物制藥企業(yè)規模較小，實(shí)力偏弱。雖然我國的生物制藥公司已超過(guò)400家，但大部分為研發(fā)型公司，產(chǎn)值過(guò)億元的生物制藥企業(yè)僅有幾家。
4.1.4產(chǎn)品沒(méi)有明顯優(yōu)勢
歐美發(fā)達國家制藥業(yè)50%以上的銷(xiāo)售收入來(lái)自所謂的年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的“重磅炸彈”藥物，而僅生物制藥領(lǐng)域就有22個(gè)“重磅炸彈”。如果以年銷(xiāo)售額超過(guò)10億元人民幣作為衡量我國藥物“重磅炸彈”的標準，那么到目前為止，我國只有天津天士力集團生產(chǎn)的中藥復方丹參滴丸達到這一標準。由此可見(jiàn)，我國整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)的實(shí)力偏弱，產(chǎn)品小而散，而生物制藥產(chǎn)業(yè)更是沒(méi)有一個(gè)在技術(shù)和市場(chǎng)上有明顯優(yōu)勢的產(chǎn)品，十幾年前開(kāi)發(fā)的INF-α、IL-2、G-CSF、EPO等仍然是我國生物技術(shù)藥物中銷(xiāo)售額最高的主要品種。由于普遍缺乏核心技術(shù)，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)還處于低水平重復建設階段。
5、為何我國生物制藥與歐美的差距在拉大
5.1研發(fā)走向與國際“主流”漸行漸遠
近年來(lái)，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)與歐美相比，差距不是越來(lái)越小，而是拉得更大了!分析目前國內外生物技術(shù)藥物的研發(fā)現狀不難發(fā)現，我國并沒(méi)有抓住國際生物制藥的“主流”，甚至與“主流”有漸行漸遠的傾向，這也在一定程度上反映了我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的未來(lái)走向，因此非常令人擔憂(yōu)。
5.2我國生物制藥研發(fā)偏離“主流”
目前，歐美國家哺乳動(dòng)物細胞表達的產(chǎn)品占60%～70%，市場(chǎng)份額占65%～70%以上，并且這個(gè)比例在迅速擴大。2004年全球銷(xiāo)售額最高的10個(gè)生物技術(shù)藥物中，哺乳動(dòng)物細胞表達的產(chǎn)品占8個(gè)。而我國已批準上市的生物技術(shù)藥物中只有促紅細胞生長(cháng)因子(EPO)、中國倉鼠卵巢細胞(CHO)表達的乙肝疫苗、p53重組腺病毒注射液、抗EGFR人源化單抗等為哺乳動(dòng)物細胞表達的產(chǎn)品。它們在我國生物制藥市場(chǎng)所占份額小于10%，處于非常次要的地位。而且，在在研產(chǎn)品中只有尿激酶原、凝血因子(還處于臨床前研究)和幾個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品為CHO表達的產(chǎn)品，與歐美的以CHO細胞為代表的哺乳動(dòng)物細胞表達產(chǎn)品占絕對優(yōu)勢形成了鮮明對比。
中和某些細胞因子的拮抗劑由于副作用小、療效好等突出優(yōu)點(diǎn)，成為歐美國家新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。例如，美國FDA批準了3種中和TNF-α的抗體類(lèi)藥物，嵌合抗體英利昔單抗(Infliximab，商品名Remicade)、受體-Fc融合蛋白依那西普(Etanercept，商品名Enbrel)和人源抗體阿達木單抗(Adalimumab，商品名Humira)，前兩種產(chǎn)品的年銷(xiāo)售額均超過(guò)20億美元，還有多種TNF-α拮抗劑處于臨床試驗中。而我國拮抗劑類(lèi)藥物的研究開(kāi)發(fā)非常有限，以大腸桿菌表達的細胞因子類(lèi)產(chǎn)品卻轟轟烈烈。這種過(guò)多重復研發(fā)低分子量、結構簡(jiǎn)單的蛋白藥物，而基本放棄高分子量、結構復雜的蛋白質(zhì)的表達和生產(chǎn)的做法，嚴重背離了生物制藥發(fā)展的主流，將對我國生物制藥的未來(lái)帶來(lái)危害。
基因重組治療性抗體(包括受體-Fc融合蛋白等抗體樣分子)是生物制藥領(lǐng)域發(fā)展最迅猛的一類(lèi)產(chǎn)品。近年來(lái)，國外批準的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體，而鼠源抗體的市場(chǎng)份額不到2%。由于鼠源抗體在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開(kāi)發(fā)陷入低潮。在鼠源抗體人源化技術(shù)出現之后，治療性抗體的研究與開(kāi)發(fā)開(kāi)始飛速發(fā)展。2004年，英利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗的年銷(xiāo)售額都超過(guò)20億美元。目前抗體類(lèi)藥物的銷(xiāo)售總額已超過(guò)150億美元。預計到2008年，抗體類(lèi)藥物的年銷(xiāo)售額將達到200億美元，占生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的1/3。然而，20世紀90年代我國主要發(fā)展抗體片段或鼠源抗體作為治療性抗體的思路，影響和干擾了治療性抗體的研發(fā)，至今我國還沒(méi)有一個(gè)完全自主研發(fā)的人源化基因工程抗體藥物上市。
5.3“避重就輕”導致技術(shù)滯后
目前，我國不僅基因重組治療性抗體上游構建技術(shù)嚴重落后于歐美，而且大量生產(chǎn)抗體的動(dòng)物細胞大規模培養技術(shù)仍處于實(shí)驗室制備技術(shù)層面，即便是鼠源單抗，還是通過(guò)小鼠腹水這種難以控制質(zhì)量的方法生產(chǎn)。這是造成我國生物制藥產(chǎn)業(yè)與國際發(fā)展差距拉大的主要原因之一。
由于大腸桿菌發(fā)酵技術(shù)以及產(chǎn)物純化技術(shù)都是相對簡(jiǎn)單的生物制藥生產(chǎn)技術(shù)，容易掌握，這些產(chǎn)品的基因及蛋白序列沒(méi)有專(zhuān)利保護，而生產(chǎn)工藝專(zhuān)利幾乎對產(chǎn)品開(kāi)發(fā)沒(méi)有限制作用，因此我國現有不少大腸桿菌表達的干擾素、白介素、粒細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子等生長(cháng)因子的生產(chǎn)企業(yè)，而他們的生產(chǎn)規模均在幾十克/年水平(即實(shí)驗室規模)。然而，用動(dòng)物細胞表達的技術(shù)門(mén)檻高的生物技術(shù)藥物，在國內則極少有問(wèn)津者。我國生物制藥領(lǐng)域的這種浮躁作風(fēng)使有限的資源不能被分配到真正有發(fā)展、代表生物制藥“主流”的以哺乳動(dòng)物細胞表達的產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)上。即使我國批準上市的幾個(gè)動(dòng)物細胞表達的產(chǎn)品，如EPO和乙肝疫苗，其生產(chǎn)也還處于初級狀態(tài)，一些廠(chǎng)家甚至還是用轉瓶培養生產(chǎn)。我國有20多家EPO生產(chǎn)商，但沒(méi)有一家年生產(chǎn)能力達到100克/年這種實(shí)驗室規模的產(chǎn)量。微克級劑量藥物的開(kāi)發(fā)尚困難重重，劑量在克級/人的抗體類(lèi)藥物更無(wú)從談起。
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致 謝
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