冷誘導RNA結合蛋白結構及功能的研究進(jìn)展

　　畢業(yè)論文是每一個(gè)大學(xué)生都需要去完成的一項任務(wù)，這也是你能夠拿到學(xué)位證書(shū)的重要一點(diǎn)。下面小編給大家提供本科畢業(yè)醫學(xué)論文范文一篇，歡迎閱讀!

　　【摘要】 冷誘導RNA結合蛋白(cold inducible RNA-binding protein，CIRP)是一種應激反應蛋白，伴隨紫外線(xiàn)照射、冷應激及缺氧等過(guò)程而過(guò)量表達。研究證實(shí)，CIRP無(wú)論是在核酸結構上，還是在氨基酸結構上都是高度保守，具有較高的同源性，其細胞定位和生理功能可能具有組織特異性;CIRP不僅具有介導冷誘導的細胞生長(cháng)抑制作用，而且可能參與人和動(dòng)物紫外線(xiàn)照射應激、缺氧應激、腫瘤發(fā)生，以及腫瘤抑制等多種生理病理過(guò)程。因此，深入開(kāi)展CIRP的功能性研究和應用性研究具有重要的基礎研究?jì)r(jià)值和臨床醫學(xué)應用前景。

　　【關(guān)鍵詞】 冷誘導RNA結合蛋白;應激反應;腫瘤

　　低溫對細胞的作用包括：降低細胞的耗氧量和代謝率，調節氧化還原和改變基因的表達[1、2]。低溫冷適應的分子機制，尤其對哺乳動(dòng)物細胞，目前了解得很少。對寒冷的反應包括：調節轉錄、翻譯、細胞骨架、細胞周期和代謝等過(guò)程[3、4]。許多研究發(fā)現，細胞處在亞低溫(32℃)時(shí)，即使只有一瞬間，其內部所發(fā)生的變化遠比我們目前已了解得要多得多。一旦機體暴露在低溫環(huán)境下，特定的冷休克蛋白立即做出反應，確保細胞或機體能快速的適應環(huán)境。雖然在過(guò)去的十幾年里大量的冷休克蛋白被發(fā)現，但是迄今為止僅有兩種被較好的定性：即冷誘導RNA結合蛋白(cold-inducible RNA-binding protein，CIRP)和RNA結合基礎蛋白3[5]。本文就CIRP做一個(gè)綜述。

　　1CIRP的發(fā)現與結構

　　CIRP最早是在轉錄的研究中被發(fā)現，當紫外線(xiàn)(UV)或與UV相似的藥物損傷DAN時(shí)，CIRP即被誘導產(chǎn)生，且以UV劑量依賴(lài)的方式增加[6]。后來(lái)發(fā)現在亞低溫狀態(tài)下，CIRP亦出現高表達[6]。Xue等通過(guò)體外細胞培養，在冷應激1~3h后探測到CIRP，在12h表達最高，意味著(zhù)CIRP是在亞低溫環(huán)境中最早的應激產(chǎn)物之一。CIRP在成年老鼠的睪丸、肺、心臟、腎、海馬和大腦皮質(zhì)中持續表達[7]。在雄性生殖細胞中CIRP水平根據不同發(fā)育階段而改變[8]。CIRP位于染色體19p13.3位點(diǎn)上，CIRP蛋白含有172個(gè)氨基酸，兩個(gè)確定的區域。第一個(gè)是RNA結合區域(RMM motif)，它在不同物種及與RNA結合中高度保守。RRM是被充分鑒定的RNA結合基序之一，大約由90個(gè)氨基酸構成，包含兩個(gè)高度保守序列(一個(gè)為八聚體，另一個(gè)為六聚體)，分別被定名為核糖核蛋白1(ribonucleoprotein1，RNP1)和核糖核蛋白2(RNP2)，還含有許多其他的保守性氨基酸(多數為疏水性氨基酸)。第二是富含甘氨酸的區域(RGG motif)，功能目前尚不明確。

　　2CIRP與應激反應

　　絕大多數真核細胞mRNAs(~90%)是通過(guò)帽子依賴(lài)(cap-dependent)機制進(jìn)行翻譯。而這個(gè)翻譯機制在應激狀態(tài)時(shí)受到抑制，由內部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES，internal ribosome entry site)(約占細胞mRNAs的10%)機制代替帽子依賴(lài)機制進(jìn)行翻譯[9]。研究證實(shí)cirp在亞低溫等應激環(huán)境中，其轉錄物結構最完整，顯示強大的IRES活性[10]。CIRP常常蓄積在一些應急顆粒中(應急顆粒是細胞代謝時(shí)期在翻譯過(guò)程中沉默的mRNAs累積的地方)，能調控和聚合特殊mRNAs進(jìn)入應急顆粒[11、12]。CIRP的核質(zhì)分布由它C末端區域的甲基化來(lái)控制[11]。在低溫、UV照射、缺氧等應激條件下CIRP表達增加，從細胞核轉移到胞漿，和有限的幾種RNA(包括幾個(gè)應急誘導分子)相結合，參與DNA損傷的修復、轉錄后的調節和增加蛋白質(zhì)的翻譯[13]，起到細胞保護作用[14、15]，被認為是一種應激反應蛋白�？梢酝茰y在應激狀況下，CIRP在細胞內的位置可能對mRNA轉錄或翻譯起到?jīng)Q定性的作用。在UV應激反應的模型中，通過(guò)直接干預CIRPmRNAs的3'-UTR，已經(jīng)發(fā)現了幾個(gè)CIRP的作用靶點(diǎn)[13]。CIRP特異性地結合到復制蛋白A(the replication protein A，RPA2)和硫氧還蛋白(thioredoxin，TRX)mRNAs的3'-UTR上。RPA2和TRX是兩種能增加細胞或機體對應激反應適應性能力的蛋白[16、17]。TRX是一種普遍存在的多功能的蛋白，它通過(guò)清除(quenching)氧自由基調節細胞信號[18]。而RPA2是腫瘤克隆增生的指標，是腫瘤治療的靶點(diǎn)[19]。除了因UV照射后應急和低氧而產(chǎn)生的翻譯后修飾如甲基化以外，CIRP也被GSK3β激酶磷酸化而轉移到細胞漿，和TRX轉錄物結合并通過(guò)與整個(gè)轉錄相互作用而增加翻譯[20]。在不同的應急狀態(tài)中，影響CIRP磷酸化的激酶應需要進(jìn)一步研究，從而能了解這些基因的功能。另外，亞低溫的腦保護作用已被肯定，CIRP是否扮演了積極的角色呢?這需要進(jìn)一步研究。

　　3CIRP對腫瘤的作用

　　在美國或西歐，每4個(gè)人中就有1個(gè)可能患癌癥。從病理和臨床觀(guān)點(diǎn)看，致癌過(guò)程和下面幾個(gè)系列事情發(fā)生：(1)不能被滅活;(2)轉化;(3)侵入;(4)轉移。多細胞器官已經(jīng)形成一些機制去避免細胞增殖過(guò)程中的無(wú)限的增長(cháng)和惡變。機制之一是復制的衰竭，即當致癌變化出現時(shí)能及時(shí)被阻止[21]。從動(dòng)物組織中直接得到的原始細胞能在體外移植，在不同的環(huán)境中培養和分化。原始細胞的主要特征是：在出現復制衰竭前具有分化成幾種不同細胞的能力。復制衰竭的特征：顯示某種表型如巨細胞形態(tài)、β-牛乳糖的活性，和基因型的變化如PAI-1的過(guò)表達以及細胞周期抑制蛋白的上調如p21，p16或p19[22]。因此，細胞如果想要避免衰竭，就需要發(fā)生內在或外在的變化。早期認為復制衰竭是組織培養應激的結果，但是有趣的是在良性病變的腫瘤中發(fā)現了衰竭的細胞[23]。實(shí)際上，惡性腫瘤并沒(méi)有衰竭細胞，可能是因為這些細胞已經(jīng)經(jīng)歷了突變，而具有致癌的性質(zhì)。運用高通量復合遺傳篩選法，發(fā)現CIRP的過(guò)表達增加了P-ERK 1/2的水平，影響了一些蛋白質(zhì)(和翻譯起始有關(guān)的蛋白質(zhì)，如4EB-P1、S6)的磷酸化，而讓鼠原始細胞得以避免出現衰竭[24]。同時(shí)也發(fā)現CIRP在抑制細胞凋亡中亦起到重要的作用[25]。在一個(gè)有193例患者的隊列研究中發(fā)現，CIRP在幾種人類(lèi)腫瘤中是高表達的[24]。而在本院腫瘤隊列研究中，筆者在細胞漿中發(fā)現了CIRP;然而，我們不能確定CIRP的位置能否在腫瘤發(fā)生中調節它的功能。CIRP在33%的克隆性增生中和45%的乳腺癌患者中過(guò)表達的事實(shí)支持它參與了腫瘤的生長(cháng)[5]。除了發(fā)現CIRP能作為新的致癌蛋白之外，在近期的一些研究中也發(fā)現了它的抗癌作用。曾等闡述了CIRP可減少前列腺細胞(LNCaP and PC-3)的增生，更重要的是，CIRP敲除不僅傷害到細胞的生存，還增強細胞對順鉑和阿霉素的化學(xué)敏感性，這都顯示CIRP可能是治療前列腺癌新的藥物[26]。CIRP抑制同時(shí)也損害到其他細胞系(如HeLa，TERA2)的增生，顯示它也可應用于其他癌癥的治療。

　　4CIRP抗衰竭的作用

　　衰竭與抗衰竭的關(guān)鍵調控通路包括：細胞周期蛋白pRB和p53，致癌基因的高表達(如c-myc)，端粒酶的持續性，表觀(guān)遺傳學(xué)調控，小RNA分子的調節以及氧化應激反應等等[27、28]。氧化應激導致細胞衰竭早已得到證實(shí)，而抗氧化酶在對抗ROS的作用同時(shí)，還能使原始細胞避免衰竭并增生。例如，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase enzyme，SOD)抗衰竭的能力在許多不同的細胞和組織中已經(jīng)被研究。SOD表達增加能延長(cháng)初級成纖維細胞的生命[29];相反，SOD敲除誘發(fā)細胞早期出現衰竭[30]，還有就是TRX的抗衰老的作用，實(shí)驗已經(jīng)證實(shí)TRX表達的轉基因鼠顯示了一個(gè)中等的但有意義的生命的延長(cháng)[31]。研究證實(shí)CIRP，除了使特殊的mRNAs和翻譯機制中必須的蛋白活化外，還可能激活一些mRNAs(能編碼參與清除ROS的蛋白，如抗氧化酶TRX)。Lleonart等[5]提出了CIRP抗衰竭通道模型，并得到如下事實(shí)所支持：(1)CIRP表達水平下降的細胞比CIRP表達正常的細胞對UV照射更敏感，眾所周知，UV是主要的ROS誘導物[13];(2)當UV照射時(shí)，CIRP被激活并引起TRX的表達[20];(3)缺氧是產(chǎn)生ROS的一個(gè)機制，同時(shí)也激活CIRP;(4)CIRP刺激基礎翻譯機制中成分(如eIF4G，4E-BP1和S6)或與它們相互作用，促進(jìn)翻譯[20、24]。另外，CIRP在缺氧時(shí)的高表達能增加mRNA和蛋白的水平和參與細胞增生這個(gè)事實(shí)說(shuō)明他可能參與了新生血管的形成。這很容易讓人去假設，CIRP的上調(在大量的癌癥中可觀(guān)察到[24、32])是腫瘤對缺氧做出的反應。下面的事實(shí)支持這個(gè)觀(guān)點(diǎn)：(1)缺氧時(shí)該蛋白受到刺激;(2)CIRP高表達增加VEGF蛋白的水平，VEGF是重要的血管生成刺激蛋白;(3)缺氧誘導的GSK3β激酶使CIRP磷酸化，使CIRP的結合力增加[25]。此外，CIRP激活的抗氧化酶能使ROS的毒害作用減少的可能性也是一個(gè)很有吸引力的假設，可以解釋?zhuān)�至少在部分上，CIRP高表達的細胞能抵抗UV照射產(chǎn)生的毒副作用[13]。5結論本文章闡述了這個(gè)事實(shí)，作為可能的致癌蛋白，CIRP在高表達時(shí)有以下特征：(1)增加蛋白合成的能力;(2)直接或間接參與腫瘤發(fā)生;(3)參與原始細胞的抗衰竭功能;(4)腫瘤惡化中的高表達。 CIRP抗衰竭的能力，可能和它保護細胞免受ROS蓄積的毒害的作用密切相關(guān)。因此，我們認為探索在冷誘導RNA結合蛋白的活性下詳盡的分子調節機制是非常重要的，因為在幾個(gè)人體病理特性中，包括腫瘤的發(fā)生，它的功能可能和拓寬生理及生物進(jìn)程密切相關(guān)。

【冷誘導RNA結合蛋白結構及功能的研究進(jìn)展】相關(guān)文章：

酪酸梭狀芽孢桿菌生理功能的研究進(jìn)展10-16

冷與熱的作文11-06

冷冬的作文12-28

植物蛋白飲品促銷(xiāo)語(yǔ)11-17

傾城冷妃作文09-07

冷與暖教案及反思05-03

冷和熱作文08-16

透皮吸收促進(jìn)劑研究進(jìn)展07-11

骨膠原蛋白宣傳語(yǔ)05-01

學(xué)校功能室標語(yǔ)10-18