抗CCP抗體與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎肺間質(zhì)性病變相關(guān)性的臨床研究

　　【摘 要】 目的：探討抗環(huán)瓜氨酸肽(抗CCP)抗體與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者合并肺間質(zhì)性病變的相關(guān)性。方法：選取75例RA患者，所有患者均行胸部HRCT檢查，對肺間質(zhì)性病變進(jìn)行半定量評分;采用酶聯(lián)免疫吸附法測定抗CCP抗體(陰性參考區間為0～5 RU・mL-1)，按照其定性結果進(jìn)行分組。觀(guān)察抗CCP抗體陰性組及陽(yáng)性組間肺間質(zhì)性病變的評分有無(wú)差異。結果：抗CCP抗體陽(yáng)性組與陰性組比較，各影像學(xué)表現出現的頻次差異無(wú)統計學(xué)意義(P > 0.05);但抗CCP抗體與彌漫性肺間質(zhì)性病變間有相關(guān)趨勢(P = 0.061)�？笴CP抗體陽(yáng)性組肺間質(zhì)性病變的半定量評分高于陰性組(平均秩序為40.43和28.30，P < 0.05)。結論：抗CCP抗體與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎肺間質(zhì)性病變相關(guān)，抗體陽(yáng)性者病變較陰性者重。

　　【關(guān)鍵詞】 關(guān)節炎，類(lèi)風(fēng)濕;抗CCP抗體;肺間質(zhì)性病變;HRCT;半定量評分

　　類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節慢性炎癥為主的自身免疫性疾病，如不早期診治，可導致關(guān)節不可逆的破壞，最終造成關(guān)節畸形，嚴重影響患者生活質(zhì)量。此外，RA尚可繼發(fā)諸多關(guān)節外表現，如血管炎、肺間質(zhì)性病變(interstitial lung disease，ILD)等。ILD是RA最為常見(jiàn)，且為主要致死原因的關(guān)節外表現。結締組織病所致ILD的病理分型、臨床癥狀及影像學(xué)表現與特發(fā)性ILD一致，臨床上主要表現為漸進(jìn)性勞力性氣促，彌散及通氣功能障礙，低氧血癥，最終發(fā)展為呼吸衰竭而致死亡。影像學(xué)上，早期HRCT檢查可見(jiàn)局限性結節、索條影;或表現為彌漫性磨玻璃影，隨病情進(jìn)展可發(fā)展為網(wǎng)格及蜂窩狀改變�？笴CP抗體是RA的特異性自身抗體，被廣泛應用于RA的診斷，并被認為與骨質(zhì)破壞有關(guān)。但該抗體與RA是否有關(guān)，目前尚缺乏足夠的、量化的研究。本研究主要通過(guò)臨床統計方法從影像學(xué)表現及半定量評分兩個(gè)方面探討抗CCP抗體與RA患者ILD的關(guān)系。

　　1 臨床資料

　　1.1 一般資料 選取2014年4月至2014年9月在解放軍第二O二醫院中醫風(fēng)濕免疫科住院的RA患者75例，男17例，女58例;年齡28～86歲，中位數61歲;病程最短1個(gè)月，最長(cháng)30余年，部分病程缺乏具體年數，無(wú)法確定病程平均值。

　　1.2 診斷標準 按照1987年或2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )(ACR)修訂的RA診斷標準。

　　1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準;②合并ILD。

　　1.4 排除標準 ①合并干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等其他結締組織病者;②病原體或其他原因導致的ILD患者。

　　2 方法

　　2.1 研究方法 對所有患者行胸部HRCT檢查，參照相關(guān)研究的評分標準[1]對肺間質(zhì)改變進(jìn)行評分，對影像的判讀由2名醫生共同完成，出現分歧時(shí)商議確定。見(jiàn)表1。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定抗CCP抗體(陰性參考區間為0～5 RU・mL-1)，按照其定性結果進(jìn)行分組;觀(guān)察抗CCP抗體陰性組及陽(yáng)性組ILD的評分有無(wú)差異。 　　2.2 統計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統計分析。計數資料采用χ2檢驗，評分資料采用Mann-Whitney U非參數檢驗。以P < 0.05為差異有統計學(xué)意義。

　　3 結 果

　　兩組間各影像學(xué)表現出現的頻次比較，差異無(wú)統計學(xué)意義(P > 0.05)，見(jiàn)表2;但抗CCP抗體陽(yáng)性組評分的平均秩序為40.43，大于陰性組的28.30，差異有統計學(xué)意義(P < 0.05)，見(jiàn)表3。表明抗CCP抗體陽(yáng)性組肺間質(zhì)受累較陰性組重，且抗CCP抗體與彌漫性ILD(磨玻璃、網(wǎng)格、蜂窩)間有相關(guān)趨勢(P = 0.061)，見(jiàn)表4。

　　4 討 論

　　抗CCP抗體為RA的特異性自身抗體，被廣泛應用于RA的診斷[2-3]。近年來(lái)，有研究發(fā)現，該抗體和RA患者ILD的發(fā)生率有關(guān)[4]，但缺乏更加量化的研究。本研究參照相關(guān)研究的評分標準[1]，對RA的ILD進(jìn)行半定量評分，觀(guān)察其與抗CCP抗體的相關(guān)性，共收錄了75例RA患者，其中抗CCP抗體陽(yáng)性者60例(80%)，研究發(fā)現，抗CCP抗體與ILD的半定量評分相關(guān)，且與ESR、CRP等炎性指標無(wú)關(guān)，和相關(guān)文獻報道一致[1，4-5]。這提示抗CCP抗體對ILD的影響與RA的總體病情活動(dòng)無(wú)關(guān)，可能與該抗體所介導的特定免疫反應有關(guān)。諸多炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長(cháng)因子-β(TGF-β)均參與了肺間質(zhì)纖維化的病理過(guò)程[6]。而文獻報道，抗CCP抗體可直接刺激單核細胞，使其分泌TNF-α及核轉錄因子-κB(NF-κB)[7]，該抗體陽(yáng)性者外周血中TGF-β亦高于陰性者[8]。這些研究均提示，抗CCP抗體可能通過(guò)炎性介質(zhì)參與RA患者的ILD。

　　ILD為RA的重要關(guān)節外表現，國內有文獻報道其與患者的年齡及病程相關(guān)，而與性別無(wú)關(guān)[9]，但國外有報道男性較女性高發(fā)[10]。本研究結果顯示，RA的ILD與性別無(wú)關(guān)，而與患者的年齡有關(guān)，這與國內的報道相符，至于性別方面與國外報道不符，可能由于種族差異所致。另外，本研究未顯示其與病程具有相關(guān)性，可能是由于本樣本中病程缺乏具體年數，與只能采用時(shí)間段劃分的方式有關(guān)。本研究還發(fā)現，接近一半的ILD患者無(wú)呼吸系統臨床表現，與相關(guān)報道一致[11]，且ILD患者的影像學(xué)表現與呼吸系統癥狀無(wú)關(guān)，提示應對RA患者，尤其是抗CCP抗體陽(yáng)性者進(jìn)行早期胸部CT檢查以明確肺間質(zhì)受累情況。2002年，美國胸科學(xué)會(huì )和歐洲呼吸學(xué)會(huì )共同公布了新的ILD的病理分類(lèi)法[12]，并根據臨床發(fā)病率，排列如下：特發(fā)性肺纖維化(IPF)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、隱源性機化性肺炎(COP)、急性間質(zhì)性肺炎(AIP)、呼吸性細支氣管炎并間質(zhì)性肺病(RB-ILD)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)。有研究表明，激素及免疫抑制劑對病理類(lèi)型表現為NSIP者效果明顯，而對既往分類(lèi)中的尋常型ILD效果欠佳[13]。本研究回顧性觀(guān)察激素及免疫抑制劑對RA-ILD患者的療效，結果顯示，ILD的早期階段(包括纖維化早期)其病變仍可逆轉，但有少數患者雖經(jīng)足量、聯(lián)合的治療，肺間質(zhì)改變仍無(wú)好轉，這可能與患者ILD的病理類(lèi)型有關(guān)。近年來(lái)，有文獻報道RA的發(fā)病和吸煙有關(guān)[14]，因此，本研究還觀(guān)察了抗CCP抗體與吸煙的關(guān)系，結果顯示二者無(wú)關(guān)，這可能是因為吸煙對抗CCP抗體的影響與基因多態(tài)性有關(guān)[15]。

　　本研究樣本量有限，以致個(gè)別分組頻數較小，可能對統計結果有一定影響;對ILD的半定量評分亦受到主觀(guān)因素的影響;此外，本研究中，抗CCP抗體和RF的陽(yáng)性率間存在相關(guān)性，提示RF也可能與ILD的半定量評分相關(guān);由于有關(guān)資料的缺乏，也未能對ILD的病理分類(lèi)進(jìn)行進(jìn)一步的研究。在今后的科研工作中，可以不斷擴充樣本含量、采用計算機軟件對ILD進(jìn)行更加客觀(guān)、精確的評分，并且爭取完善ILD病理分類(lèi)方面的研究。

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