注射用鹽酸賴(lài)氨酸質(zhì)量標準

　　注射用鹽酸賴(lài)氨酸質(zhì)量標準【1】

　　【摘要】 目的 建立注射用鹽酸賴(lài)氨酸的質(zhì)量控制指標。方法 采用滴定法測定鹽酸賴(lài)氨酸含量。結果 鹽酸賴(lài)氨酸含量為102.3%。結論 注射用鹽酸賴(lài)氨酸質(zhì)量是可以控制的。

　　【關(guān)鍵詞】 注射用鹽酸賴(lài)氨酸;滴定法;質(zhì)量標準

　　注射用鹽酸賴(lài)氨酸為鹽酸賴(lài)氨酸的無(wú)菌凍干品1。按平均裝量計算，含鹽酸賴(lài)氨酸(C�6H�14�N�2O2・HCl)應為標示量的93.0%～107.0%。本品是用于治療顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護劑。

　　1 性狀

　　試制樣品三批，均為白色凍干塊狀物，根據鹽酸賴(lài)氨酸中國藥典2000年版標準對于性狀的規定，確定本品性狀為白色凍干塊狀物。

　　2 鑒別

　　2.1 分別取三批樣品適量(約相當于鹽酸賴(lài)氨酸0.3 g)，加水使溶解并稀釋成5 ml，加茚三酮約2 mg，加熱，結果三批樣品溶液均顯藍紫色。

　　2.2 分別取三批樣品適量，依據(中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ)中氯化物的鑒別反應，進(jìn)行操作，結果三批樣品均顯正反應。

　　3 檢查

　　3.1 pH值 分別取三批樣品適量，用水制成每1 ml含鹽酸賴(lài)氨酸300 mg的溶液，照pH值測定法(中國藥典2000年版二部附錄VI H)，儀器采用上海理達pHS-25型數字式酸度計，測定三批樣品pH值，結果分別為5.4、5.4、5.5。

　　3.2 澄明度

　　分別取三批樣品適量，依據中華人民共和國衛生部標準WS1-362(B-121)-91澄明度檢查細則檢查。試驗儀器為B-2型(天津大學(xué))結果符合規定。

　　3.3 其他氨基酸

　　3.3.1 測定方法的確定 由于本品的處方中未加任何輔料，所以參考中國藥典2000年版二部中鹽酸賴(lài)氨酸的其他氨基酸測定方法擬定本品的測定方法為薄層色譜法。

　　3.3.2 方法確定試驗 取鹽酸賴(lài)氨酸原料適量，分成4份，兩份分別加10%鹽酸、10%氫氧化鈉適量，一份于350℃加熱4 h，另一份加水使溶解，分別制成每1 ml含鹽酸賴(lài)氨酸16 mg的溶液;照薄層色譜法(中國藥典2000年版附錄V B)試驗，吸取上述4種溶液5 μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄板上，以正丙醇-氨溶液(2∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，在100℃干燥10 min，放冷，噴以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在80℃干燥5 min，立即檢視，結果顯示本品在酸性環(huán)境下穩定，在堿性環(huán)境下不太穩定，有少量雜質(zhì)出現，高溫環(huán)境下分解。

　　3.3.3 其他氨基酸的測定 分別取三批樣品適量，加水制成每1 ml中含鹽酸賴(lài)氨酸16 mg的溶液;精密量取上述溶液適量，加水稀釋成每1 ml中含鹽酸賴(lài)氨酸80 μg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版附錄V B)試驗，吸取上述兩種溶液5 μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄板上，以正丙醇-氨溶液(2∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，在100℃干燥10 min，放冷，噴以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在80℃干燥5 min，立即檢視，供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色，與對照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深(0.5%)。結果三批樣品均符合規定。

　　3.4 干燥失重 取本品適量,精密稱(chēng)定，在105℃干燥3 h，按(中國藥典2000年版附錄Ⅷ L)，減失重量不得過(guò)5.0%。結果符合規定

　　3.5 裝量差異 按照中國藥典2000年版二部附錄I B檢查，裝量差異限度為±5.0%。取本品5瓶，除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，室溫干燥，精密稱(chēng)定每瓶重量。傾出內容物，容器用水、乙醇洗凈，室溫干燥后，再分別精密稱(chēng)定每一容器的重量。求出每1瓶裝量和平均裝量。三批樣品裝量檢查見(jiàn)附表5。結果均符合規定。

　　3.6 無(wú)菌檢查

　　各取三批樣品5支，分別加入0.9%滅菌氯化鈉溶液100 ml中，使溶解，用薄膜過(guò)濾法處理后，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI H)，結果三批樣品均符合規定。

　　3.7 熱原 各取三批樣品適量，加氯化鈉注射液制成每1 ml中含鹽酸賴(lài)氨酸22.5 mg的溶液，依法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅺ D)，按靜脈推注法給。劑量按家兔質(zhì)量每1 kg注射10 ml,應符合規定。

　　3.8 含量測定

　　3.8.1 測定方法的確定 由于本品的處方中未加任何輔料，所以參考中國藥典2000年版二部中鹽酸賴(lài)氨酸的含量測定方法擬定本品的測定方法為高氯酸滴定法。

　　3.8.2 測定方法 取本品適量(約相當于鹽酸賴(lài)氨酸80 mg), 精密稱(chēng)定，加入冰醋酸25 ml和醋酸汞試液5 ml，加熱60℃~70℃使溶解，照電位滴定法(中國藥典2000年版二部附錄VII A)，用高氯酸滴定液(0.1 mol/L)滴定，并將滴定結果用空白試驗校正。每1 ml的高氯酸滴定液(0.1 mol/L)相當于9.133 mg的C�6H�14�N�2O2・HCl。

　　3.8.3 回收率試驗

　　3.8.3.1 空白試驗 不加鹽酸賴(lài)氨酸，用上述方法滴定，結果消耗高氯酸滴定液(0.105 3 mol/L)0.02 ml。

　　3.8.3.2 回收率 分別精密稱(chēng)取鹽酸賴(lài)氨酸63.5、64.8、65.1、78.3、80.6、82.3、97.2、96.5、95.7 mg用上述方法滴定，結果見(jiàn)表1。

　　3.8.4 含量測定 分別取三批樣品裝量差異項下的內容物適量(約相當于鹽酸賴(lài)氨酸80 mg), 精密稱(chēng)定，加入冰醋酸25 ml和醋酸汞試液5 ml，加熱60℃~70℃使溶解，照電位滴定法(中國藥典2000年版二部附錄VII A)，用高氯酸滴定液(0.1 mol/L)滴定，并將滴定結果用空白試驗校正。每1 ml的高氯酸滴定液(0.1 mol/L)相當于9.133 mg的C�6H�14�N�2O2・HCl。結果見(jiàn)表2。

　　4 結論

　　目前臨床常用鹽酸賴(lài)氨酸主要有注射劑，在常溫下保存性質(zhì)不穩定，從而影響鹽酸賴(lài)氨酸注射液的臨床應用。注射用鹽酸賴(lài)氨酸為凍干粉針劑，藥品處于固態(tài)比其處在溶液狀態(tài)穩定，臨床應用安全性更強，毒副作用更小，所以具有更廣闊的市場(chǎng)前景。

　　參考文獻

　　1 國家食品藥品監督管理局.標準(試行).YBH02382005.

　　注射用鹽酸頭孢替安無(wú)菌檢查方法【2】

　　【摘 要】本文對各規格注射用鹽酸頭孢替安的無(wú)菌檢查方法進(jìn)行了論述，介紹其試驗過(guò)程及注意事項。

　　【關(guān)鍵詞】無(wú)菌檢查法、注射劑、鹽酸頭孢替安

　　(1) 供試品溶液制備：

　　規格2.0g取供試品20支，每支分別加0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液6ml使溶解，再分別吸出3ml轉移至500ml 0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約40mg/ml的供試溶液;

　　規格1.0g取供試品20支，每支分別加適量0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液使溶解后，全部轉移至500ml 0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約40mg/ml的供試溶液;

　　規格0.5g取供試品20支，每支分別加適量0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液使溶解后，全部轉移至500ml 0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約20mg/ml的供試溶液;

　　規格0.25g 取供試品30支，每支分別加適量0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液使溶解后，全部轉移至500ml 0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約15mg/ ml的供試溶液;

　　(2)薄膜過(guò)濾：

　　將上述制備好的供試品溶液置3個(gè)濾筒中同時(shí)過(guò)濾，每筒過(guò)濾供試液約170ml;以加入青霉素酶的0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液為沖洗液，總沖洗量1000 ml(預先加入青霉素酶1支，2ml/支，酶活力不低于300萬(wàn)單位/ ml)，分次沖洗，即單筒沖洗量約300ml，加酶不低于200萬(wàn)單位/筒;以大腸埃希菌為陽(yáng)性對照菌，依法檢查(《中國藥典》2010年版二部附錄XI H)，應符合規定。

　　驗證用具：

　　1 供試品

　　注射用鹽酸頭孢替安2.0g(批號B201012302、B201012304 、B201012306)

　　2 培養基

　　由北京陸橋技術(shù)有限責任公司及奧博星生物技術(shù)有限責任公司提供

　　1 硫乙醇酸鹽流體培養基 批號：100925

　　2 改良馬丁培養基 批號：100611

　　3 營(yíng)養肉湯培養基 批號：091010

　　4 玫瑰紅鈉瓊脂培養基 批號：20100405

　　5 營(yíng)養瓊脂培養基 批號：20100306

　　驗證試驗用菌種名稱(chēng)及其編號：由中檢所提供

　　1 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)[CMCC(B) 26003];

　　2 枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)[CMCC(B)63501];

　　3 大腸埃希菌(Escherichia coli) [CMCC(B)44102];

　　4 生孢梭菌(Clostridium sporogenes)[CMCC(B)64941];

　　5 白色念珠菌(Candida albicans)[CMCC(F)98001];

　　6 黑曲霉(Aspergillus niger)[CMCC(F)98003]。

　　青霉素酶(2 ml/支，酶活力不低于300萬(wàn)單位/ml)

　　驗證步驟：

　　1.1 菌液的制備

　　(1)接種金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌的新鮮培養物至營(yíng)養肉湯培養基中，接種生孢梭菌的新鮮培養物至硫乙醇酸鹽流體培養基中，于30～35℃培養18～24小時(shí);接種白色念珠菌的新鮮培養物至改良馬丁培養基中，于23～28℃培養24～48小時(shí);分別取上述培養物1ml，加至9ml 0. 9%無(wú)菌氯化鈉溶液中，10倍稀釋至10-7、10-7、10-5、10-6，10-5，制成每1ml含菌數小于100cfu/ml的菌懸液，混勻備用。

　　(2)取經(jīng)23～28℃培養5-7天的黑曲霉改良馬丁瓊脂斜面培養物，加入3-5ml含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液將孢子洗脫，然后，用管底部有一圓孔并帶有薄的無(wú)菌棉花的無(wú)菌試管濾出孢子懸液至無(wú)菌空試管中，再用上述0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液制成每1ml含孢子數小于100cfu孢子懸液，混勻備用。

　　(3)菌液計數：分別取上述細菌菌液和真菌菌液1m加入培養皿，每種菌液做平行2皿，注入相應瓊脂培養基15～20ml。細菌30～35℃培養48小時(shí);真菌23～28℃培養72小時(shí)。

　　(4)判斷標準

　　每1ml菌液中含菌數小于100cfu。

　　(5)計數結果：見(jiàn)無(wú)菌檢查法驗證試驗記錄表1。

　　2.2 產(chǎn)品驗證

　　(1)供試品溶液制備：

　　1)供試品溶液制備：取供試品20支，每支分別加0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液6ml使溶解，再分別吸出3ml轉移(1/2量轉移)至500ml 0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液中，制成約20mg/ml的供試溶液，搖勻備用。

　　(2)方法驗證：

　　2)試驗組：取一全封閉集菌培養器(三筒)，將上述其中1份供試液按薄膜過(guò)濾法置3個(gè)濾筒中過(guò)濾(每筒過(guò)濾供試液約170ml，含供試品約6. 6g)。供試液過(guò)濾后，用總量1000ml的0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液(預先加入青霉素酶1支，2 ml/支，酶活力不低于300萬(wàn)單位/ ml)同時(shí)沖洗三個(gè)濾筒，單筒沖洗量約300 ml，分次沖洗，每次100ml，每次過(guò)濾前應充分振搖。

　　沖洗液過(guò)濾后，三筒均注入硫乙醇酸鹽流體培養基100ml，其中一筒不加菌液，作為本次試驗的供試品對照，供試品對照應無(wú)菌生長(cháng);另外兩筒，一筒加入上述1.1中制備好的大腸埃希菌試驗菌液1ml，一筒加入金黃色葡萄球菌試驗菌液1ml，同法操作，共做3組，6種試驗菌及相應培養基逐一進(jìn)行驗證，將所有培養基筒置規定條件下培養觀(guān)察。

　　3)對照組：另取一全封閉集菌培養器，不過(guò)濾供試品和沖洗液，直接注入硫乙醇酸鹽流體培養基100ml，并加入上述1.1中制備好的大腸埃希菌試驗菌液1 ml，作為對照。同法操作，6種試驗菌及相應培養基逐一進(jìn)行驗證，將所有培養基筒置規定條件下培養觀(guān)察。

　　4)陰性對照組：另取一全封閉集菌培養器，各過(guò)濾沖洗用0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液300ml后，再分別加入硫乙醇酸鹽流體培養基和改良馬丁培養基各100ml，置規定條件下培養觀(guān)察。

　　5)培養：硫乙醇酸鹽流體培養基筒30-35℃培養3天;改良馬丁培養基筒23-28℃培養5天，每天觀(guān)察并記錄結果。

　　6)試驗結果：見(jiàn)無(wú)菌檢查法驗證試驗記錄表2。

　　3 結果判斷

　　該品種按上述方法進(jìn)行驗證試驗，各對照管培養48～72小時(shí)均生長(cháng)良好;與對照管比較，含供試品各容器中的試驗菌均生長(cháng)良好;供試品對照管及陰性對照管培養5天，均無(wú)菌生長(cháng)。試驗結果表明：該供試品在此檢驗量和檢驗條件下抑菌作用可忽略不計，故可照此方法進(jìn)行該品種的無(wú)菌檢查，根據中國藥典2010年版附錄XIH的相關(guān)規定及各試驗菌生長(cháng)情況，陽(yáng)性對照菌為大腸埃希菌。

　　4 結論

　　注射用鹽酸頭孢替安(2.0g)無(wú)菌檢查法：

　　采用薄膜過(guò)濾法，取供試品20支，每支分別加0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液6ml使溶解，再分別吸出3ml轉移(1/2量轉移)至500ml 0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約40mg/ml的供試液;將上述供試液置3個(gè)濾筒中同時(shí)過(guò)濾，每筒過(guò)濾供試液約170ml;供試液過(guò)濾后，用總量1000 ml的0.9%無(wú)菌氯化鈉平均沖洗3個(gè)濾筒，并預先在沖洗液中加入1支青霉素酶(2 ml/支，酶活力不低于300萬(wàn)單位/ ml)，分次沖洗，即單筒沖洗量不少于300ml/筒，加酶不低于200萬(wàn)單位/筒;陽(yáng)性對照菌為大腸埃希菌;其他操作依據中國藥典2010年版。

　　注射用鹽酸氨溴索與頭孢匹胺存在配伍禁忌【3】

　　[關(guān)鍵詞] 鹽酸氨溴索; 頭孢匹胺; 配伍禁忌

　　在兒科，呼吸系統疾病屬于一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，而且患兒在患有呼吸系統疾病時(shí)，大多會(huì )出現氣道分泌物堆積，痰液粘稠不易咳出。臨床上除了用抗生素以外，還常同時(shí)加用一些化痰藥。我們在為患兒進(jìn)行靜脈輸液的過(guò)程中，發(fā)現鹽酸氨溴索與頭孢匹胺聯(lián)合應用時(shí)存在配伍禁忌，現報道如下：

　　1 臨床資料 臨床工作中，我們將5%葡萄糖 150ml內加入注射用頭孢匹胺1.0g為患兒靜脈輸液，在輸液過(guò)程中更換注射用鹽酸氨溴索7.5mg，輸液管中立即出現白色泡沫樣絮狀物，當即更換輸液管，將注射用鹽酸氨溴索緩慢靜脈滴注，滴完后用生理鹽水20ml沖管，然后再靜脈輸入頭孢匹胺。觀(guān)察患兒病情變化，未發(fā)生不良反應。

　　2 實(shí)驗方法 我們按臨床實(shí)際應用配置方法，將注射用頭孢匹胺1.0g/支(湖南方盛制藥股份有限公司)溶于5%葡萄糖150ml中，然后加入鹽酸氨溴索7.5mg(哈爾濱三精艾富西藥業(yè)有限公司),瓶?jì)攘⒓闯霈F白色泡沫樣絮狀物，將其搖勻放置，24小時(shí)沉淀物不消失。

　　3 結論 注射用鹽酸氨溴索與頭孢匹胺之間確實(shí)存在配伍禁忌，在臨床工作中，應避免此2中藥物在同一容器中一起使用，如必須在輸液過(guò)程中同時(shí)使用時(shí)，需待一種藥完全輸完后，再更換輸液管或用生理鹽水沖管后再輸另一種藥，以免對患兒造成不良傷害。

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