注射用鹿瓜多肽細菌內毒素檢查方法

　　注射用鹿瓜多肽細菌內毒素檢查方法【1】

　　[摘要]目的研究注射用鹿瓜多肽對細菌內毒素檢查實(shí)驗的干擾情況,并建立其細菌內毒素檢查的質(zhì)量標準。

　　方法參照《中國藥典》2005年版二部附錄ⅪE細菌內毒素檢查法進(jìn)行試驗,用二個(gè)不同廠(chǎng)家的鱟試劑對注射用鹿瓜多肽進(jìn)行干擾試驗研究。

　　結果注射用鹿瓜多肽稀釋成≥ 25倍時(shí)對細菌內毒素檢查無(wú)干擾作用。

　　結論用細菌內毒素檢查法(凝膠法)檢測注射用鹿瓜多肽熱原是可行的。

　　[關(guān)鍵詞]細菌內毒素; 注射用鹿瓜多肽; 鱟試劑

　　注射用鹿瓜多肽為注射用無(wú)菌粉末,常用于靜脈滴注,現標準規定用熱原法檢查 ,但其影響因素多,檢驗成本大,耗時(shí)長(cháng)。

　　為此,筆者探討注射用鹿瓜多肽的細菌內毒素檢查法,來(lái)代替熱原檢查法,其實(shí)驗方法如下。

　　1儀器與試劑

　　1.1樣品注射用鹿瓜多肽 批號:20091152、20091046、20090935,規格8mg ,生產(chǎn)企業(yè):黑龍江迪龍制藥有限公司; 注射用鹿瓜多肽批號090622、090714、090806,規格8mg, 生產(chǎn)企業(yè):黑龍江江世藥業(yè)有限公司 。

　　1.2 試劑細菌內毒素工作標準品(批號:150601-200965,規格180EU/ml,中國藥品生物

　　制品檢定所);鱟試劑(TAL):靈敏度0.25EU/ml,批號1002090, 湛江博康海洋生物有限公司; 0.25EU/ml 090416,湛江安度斯生物有限公司;細菌內毒素檢查用水(BET水),內毒素≤0.003EU/ml,批號W2008 04, 中國藥品生物制品檢定所)

　　1.3 儀器:ZH-2型旋渦混勻器;101-3型電熱恒溫干燥箱; ET-96型內毒素凝膠法測定儀。

　　2方法與結果

　　2.1熱原檢查按熱原檢查法[1]操作,以上所取各生產(chǎn)企業(yè)的每批樣品熱原檢查均符合規定。

　　2.2TAL標示靈敏度(λb)復核按細菌內毒素檢查法[2]操作,各批TAL靈敏度標示符合規定。

　　2.3限值(L)的確定[2]按公式L=K/M確定,注射劑K為5EU/(kg・h);注射用鹿瓜多肽最大注射劑量為每次24mg,按60kg成人標準體重,1h最快給藥速度計算,即:L=K/M=12.5EU/mg

　　2.4注射用鹿瓜多肽細菌內毒素限值為12.5EU/mg,對應靈敏度0.5～0.03 EU/ml的鱟試劑,按公式計算,對應的有效稀釋倍數分別為25倍、50倍、100倍、200倍。

　　2.5取注射用鹿瓜多肽樣品,用BET水稀釋成1:25、1:50、1:100、1:200、倍系列濃度,記此系列溶液為Sw;另制備同樣稀釋倍數并含有2λ濃度內毒素系列的樣品溶液,記此系列溶液為SE。

　　選擇兩個(gè)鱟試劑生產(chǎn)企業(yè),靈敏度均為λ=0.25EU/ml的TAL,分別與SW和SE兩個(gè)系列稀釋液反應,依次記為NPC和PPC,正式進(jìn)行注射用鹿瓜多肽干擾試驗預試驗,試驗重復2管,另分別設PC、NC管各2支,分別做陽(yáng)性和陰性對照。

　　結果見(jiàn)表1。

　　對另一廠(chǎng)家3個(gè)批號的注射用鹿瓜多肽的干擾試驗預試驗,都得出以上相同結論,因此可初步確定注射用鹿瓜多肽的最小不干擾稀釋倍數為25倍,可在此濃度下進(jìn)行干擾驗證試驗。

　　2.6干擾試驗從預試驗結果可知, 注射用鹿瓜多肽在稀釋到50倍時(shí)可排除干擾,以細菌內毒素檢查用水及注射用鹿瓜多肽50倍的稀釋液,分別將細菌內毒素工作標準品配成濃度為2.0λb,1.0λb,0.5λb,0.25λb4個(gè)濃度的溶液(分別稱(chēng)X系列和Y系列),同時(shí)兩個(gè)系列分別以細菌內毒素檢查用水和注射用鹿瓜多肽50倍的稀釋液作陰性對照(NC)。

　　以?xún)蓚�(gè)不同企業(yè),靈敏度均為0.25EU/ml的TAL,進(jìn)行干擾試驗[2]。

　　結果見(jiàn)表2。

　　結果表明注射用鹿瓜多肽稀釋50倍后,消除了對鱟試劑與細菌內毒素反應的抑制作用。

　　供試品的λ值均在0.5～2.0λb(0.125～0.5 EU/ml)

　　因此,在進(jìn)行該品種的細菌內毒素檢查時(shí)可選用的鱟試劑最大的靈敏度:λ= 0.125EU/ml。

　　同時(shí),用以上方法和試劑對注射用鹿瓜多肽100倍的稀釋液進(jìn)行干擾驗證,其結果為Et=Es=λb,證明無(wú)干擾。

　　2.7 注射用鹿瓜多細菌內毒素檢查 按《中國藥典》2005年版二部附錄XIE中細菌內素素檢查法,使用二批不同廠(chǎng)家的鱟試劑分別對樣品進(jìn)行細菌內毒素檢查,并同時(shí)設立樣品的自身對照管,結果見(jiàn)表3

　　3討論

　　注射用鹿瓜多肽對鱟試劑與細菌內毒素的反應無(wú)干擾作用。

　　干擾試驗結果證實(shí), 注射用鹿瓜多肽在稀釋倍數≥25倍時(shí),對靈敏度在0.5～2.0λb(0.125～0.5 EU/ml)的鱟試劑無(wú)干擾作用,因此注射用鹿瓜多肽用細菌內毒素檢查法是可行的。

　　按細菌內毒素檢查法[2]進(jìn)行檢查,每1mg本品中含細菌內毒素量應小于12.5EU/mg。

　　參考文獻

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　　注射用鹽酸格拉斯瓊氯化鈉細菌內毒素檢查方法【2】

　　【摘要】 目的 研究用細菌內毒素檢查方法替代鱟試劑法。

　　方法 對藥廠(chǎng)生產(chǎn)的注射用鹽酸格拉斯瓊氯化鈉采用試劑檢查細菌內毒素。

　　結果 細菌內毒素檢查的方法比鱟試劑動(dòng)物檢查的方法更安全、靈敏。

　　結論 用該方法使結果更安全、準確。

　　【關(guān)鍵詞】 格拉斯瓊氯化鈉;細菌內毒素;動(dòng)物實(shí)驗

　　1 一般資料

　　注射用鹽酸格拉司瓊氯化鈉， (新疆制藥廠(chǎng)生產(chǎn)， 批號：06120621、06120631、06121641)， (熱源檢查均符合規定)， 規格：50ml/瓶 ：注射用鹽酸格拉司瓊(以 C18H24N4O計)3mg與氯化鈉。

　　鱟試劑(湛江安度斯生物有限公司， 批號： 06120521、06120621、06120631， 規格：0.1ml/支， 靈敏度：0.25EU/ml。

　　)細菌內毒素標準品：由中國藥品生物制品檢定所， 批號：2006-10， 效價(jià)：160EU/A， 細菌內毒素檢查用水(BET水)：湛江博康海洋生物有限公司生產(chǎn)， 批號：0603182， 規格50ml/瓶。

　　2 方法與結果

　　2. 1 鱟試劑靈敏度復核， 按《中國藥典》[1]2005年版細菌內毒素檢查方法的要求：結果，鱟試劑的靈敏度復核規定均在(0.5～2.0)λ之間符合規定。

　　表1 鱟試劑靈敏度復核試驗結果。

　　由表 1 可見(jiàn)3批鱟試劑均在(0.5～2.0)λ之間， 由此鱟試劑靈敏度均符合規定， 可見(jiàn)于細菌內毒素檢查， 標示靈敏度λ為該批鱟試劑的靈敏度。

　　2. 2 供試品內毒素限值(L)的確定， 《中國藥典》[1]2005版二部附錄采用細菌內毒素檢查方法， 根據公式 L=K/M 確定供試品的內毒素限值。

　　式中L為供試品的細菌內毒素的限值， 以EU/ml考慮到合并用藥因素， 供試品細菌內毒素限值 L為0.25EU/ml。

　　2. 3 供試品最大有效稀釋倍數的確定， 采用公式 MVD=CL/λ確定供試品最大不干擾濃度。

　　根據公式MVD=CL/λ， 選用市售鱟試劑靈敏度標示值為0.25 EU/ml。

　　來(lái)確定供試品注射用格拉斯瓊氯化鈉的最大不干擾濃度MVD=CL/λ=2 。

　　2. 4 干擾預試驗， 細菌內毒素檢查用水對供試品2倍的稀釋?zhuān)?取供試品(原液)及1：2稀釋的供試品溶液， 將細菌內毒素工作標準品逐一稀釋?zhuān)?稀釋的倍數是1倍、2倍、4倍、8倍、把結果設立陰性和陽(yáng)性的對照， 并且做陰、陽(yáng)性對照(各2管)， 表明原液對鱟試劑有干擾， 供試品稀釋后對鱟試劑試驗無(wú)任何干擾。

　　見(jiàn)表2。

　　2. 5 供試品干擾試驗，用兩個(gè)廠(chǎng)家的靈敏度為0.25EU/mg， 制成細菌內毒素標準品分別含內毒素(2.0、 1.0、 0.5、0.25)λ濃度的溶液。

　　分別平行做4管， 并且做細菌內毒素檢查用水和供試品的溶液為(1：2)分別做2管比較， 并計算以樣品稀釋液配制的細菌內毒素溶液反應到終點(diǎn)濃度幾何均值(Et)觀(guān)察結果， 表明ES在(0.5～2.0)λ之間， Et在(0.5 s～2.0) Es之間， 表明該注射液的2倍稀釋液對鱟試劑試驗沒(méi)有產(chǎn)生干擾作用。

　　供試品的細菌內毒素取三批注射用鹽酸格拉斯瓊依次加入細菌內毒素檢查用水制成每1ml中含格拉斯瓊30μg的溶液， 按《中國藥典》2005年版檢查法進(jìn)檢查， 每1ml中含內毒素的量應(﹥0.25EU)。

　　見(jiàn)表3。

　　表 3供試品干擾試驗結果。

　　3 討論

　　本文主要通過(guò)干擾試驗預試驗， 取3批注射用鹽酸格拉斯瓊氯化鈉溶液2倍稀釋液對細菌內毒素檢查無(wú)干擾。

　　用細菌內毒素檢查法代替熱原檢查法是合理的， 表明用細菌內毒素檢查方法控制內毒素的方法是可行的。

　　參考文獻

　　[1] 國家要點(diǎn)委員.中華人民共和國藥典(二部).2005年版、北京：化學(xué)工業(yè)出版社， 2005.

　　注射用葛根素的細菌內毒素檢查法可行性【3】

　　[摘要] 目的:對注射用葛根素進(jìn)行凝膠法干擾試驗,建立注射用葛根素的細菌內毒素檢查試驗方法。

　　方法:采用《中國藥典》2005年版二部附錄收載的細菌內毒素檢查法。

　　結果:注射用葛根素稀釋至濃度1.5 mg/ml時(shí)對細菌內毒素檢查法無(wú)干擾作用。

　　結論:使用細菌內毒素檢查法檢查注射用葛根素中的細菌內毒素是可行的,可用細菌內毒素檢查法代替家兔熱原檢查法。

　　[關(guān)鍵詞] 注射用葛根素;細菌內毒素;凝膠法;干擾試驗

　　葛根素是從豆科植物野葛干燥根中提取的單體,為異黃酮類(lèi)化合物,臨床及基礎研究證明,該藥具有擴張冠狀動(dòng)脈和腦血管、降低心肌耗氧量、改善心肌收縮功能、促進(jìn)血液循環(huán)等藥理作用[1-2],臨床上現已用于治療心腦血管及外周血管疾病[3-4]。

　　該品種國家藥品標準WS1-(X-388-1)-2003Z進(jìn)行熱原檢查[5],未進(jìn)行細菌內毒素檢查。

　　為考察該品種是否可以用細菌內毒素檢查法來(lái)代替熱原檢查法,本文參照《中國藥典》2005年版二部附錄收載的細菌內毒素檢查法對注射用葛根素進(jìn)行了細菌內毒素檢查研究。

　　1 儀器與試藥

　　注射用葛根素(批號:08020301,規格:0.2 g/瓶,華北制藥集團制劑有限公司;批號:20061222,200712131,規格:100 mg/瓶,北京賽生藥業(yè)有限公司;批號:20060522,200711303,規格:50 mg/瓶,北京賽生藥業(yè)有限公司;批號:07102801,規格:0.4 g/瓶,山東瑞陽(yáng)制藥有限公司;批號:07121101,規格:0.2 g/瓶,山東瑞陽(yáng)制藥有限公司;批號:07100401, 規格:0.1 g/瓶,山東瑞陽(yáng)制藥有限公司;批號:07091602,規格:50 mg/瓶,山東瑞陽(yáng)制藥有限公司);鱟試劑(批號:0807022,規格:0.1 ml/支,標示靈敏度:0.25 EU/ml,湛江安度斯生物有限公司;批號:080506, 081012,規格:0.1 ml/支,標示靈敏度:0.25 EU/ml,廈門(mén)市鱟試劑實(shí)驗廠(chǎng)有限公司鱟試劑);細菌內毒素工作標準品(批號:150601-200860,規格:160 EU/支,中國藥品生物制品檢定所);細菌內毒素檢查用水(批號:0801180,規格:50 ml/支,湛江安度斯生物有限公司);漩渦振蕩器(IKA-MS-1);恒溫水浴箱(德國Julabo 19A)。

　　2 方法與結果

　　2.1 鱟試劑標示靈敏度的復核[6-7]

　　根據鱟試劑靈敏度的標示值,將細菌內毒素工作標準品用BET水溶解,在漩渦振蕩器上混勻15 min,然后制成2.00λ、1.00λ、0.50λ和0.25λ 4個(gè)濃度的內毒素標準溶液,按《中國藥典》2005年版二部附錄的細菌內毒素檢查法規定,對湛江安度斯生物有限公司和廈門(mén)市鱟試劑實(shí)驗廠(chǎng)有限公司兩個(gè)廠(chǎng)家的鱟試劑進(jìn)行靈敏度的復核,鱟試劑靈敏度的測定值(λc)=lg-1(∑X/4),式中X為反應終點(diǎn)濃度的對數值(lg),結果見(jiàn)表1。

　　3批鱟試劑靈敏度分別為0.25 EU/ml、0.25 EU/ml和0.42 EU/ml,均在0.5 λ～2.0 λ范圍之間,表明3批鱟試劑靈敏度均符合規定,可用于細菌內毒素檢查。

　　表 1 鱟試劑靈敏度復核結果

　　Tab.1 The results of tachypleus amebocyte lysate sensitivity test

　　2.2 注射用葛根素的細菌內毒素限值(L)的確定[6-7]

　　按《中國藥典》2005年版二部中細菌內毒素檢查法的規定確定細菌內毒素限值。

　　根據公式L=K/M,式中L為供試品的細菌內毒素限值,K為按規定的給藥途徑,人用每公斤體重每小時(shí)最大可接受的內毒素劑量,注射劑K=5 EU/(kg・h),M為人用每公斤體重每小時(shí)的最大供試品劑量,人均體重按60 kg計算,注射時(shí)間若不足1 h,按1 h計算。

　　從注射用葛根素的產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)可知本品的最大用藥劑量為600 mg,人均體重以60 kg計,滴注時(shí)間按1 h計算, 則M=600 mg/60 kg・h=10 mg/(kg・h),L= K/M =[5 EU/(kg・h)]/[10 mg/(kg・h)]=0.5 EU/mg。

　　本品為心血管藥、兒童老人用藥,根據《注射劑安全性檢查法應用指導原則(修訂稿)》的要求安全系數定為3,本品內毒素最終確定限值為L(cháng)=0.17 EU/mg。

　　2.3 注射用葛根素的干擾預試驗稀釋倍數的確定[8-9]

　　目前用于藥品檢驗的市售鱟試劑靈敏度(λ)一般在0.50～0.03 EU/mg范圍內,最小有效稀釋濃度c=λ/L,L=0.17 EU/mg,故注射用葛根素進(jìn)行細菌內毒素檢測時(shí),0.50～0.03 EU/mg的鱟試劑相對應的最小有效稀釋濃度為3.00、1.50、0.75、0.38、0.18 mg/ml。

　　2.4 干擾預試驗試驗[8-9]

　　取3批注射用葛根素(批號:08020301,規格:0.2 g/瓶;批號:200711303,規格:50 mg/瓶;批號:07121101,規格:0.2 g/瓶)各1瓶,分別加BET水適量溶解,制成50 mg/ml的供試品原液,用BET水將供試品原液進(jìn)行倍比稀釋,制得3.00、1.50、0.75、0.38、0.18 mg/ml共5個(gè)濃度梯度的溶液,將此系列濃度溶液標記為供試品管(NPC系列),用上述稀釋液作為溶劑,溶解并稀釋細菌內毒素工作標準品,制得每個(gè)稀釋度中細菌內毒素含量均為2 λ(0.5 EU/ml)的注射用葛根素溶液,標記此系列溶液為供試品陽(yáng)性對照管(PPC系列)。

　　取靈敏度為0.25 EU/ml的湛江安度斯生物有限公司和廈門(mén)市鱟試劑實(shí)驗廠(chǎng)有限公司兩個(gè)不同廠(chǎng)家的鱟試劑進(jìn)行試驗,每一稀釋度做2管,同時(shí)按常規分別設細菌內毒素陽(yáng)性對照(PC)和檢查用水陰性對照(NC)各2管,結果見(jiàn)表2。

　　表 2 注射用葛根素干擾預試驗結果

　　Tab.2 The results of prerliminary interference test of

　　Puerarin for Injection

　　由表2結果可知,所用的3批注射用葛根素稀釋到3.0 mg/ml濃度的溶液時(shí),有2批樣品對湛江安度斯生物有限公司的鱟試劑與細菌內毒素反應有干擾作用,稀釋到1.5 mg/ml或以下濃度的溶液時(shí),對兩個(gè)廠(chǎng)家的鱟試劑與細菌內毒素反應無(wú)增強或抑制的干擾作用。

　　2.5 干擾試驗[6-7]

　　用兩個(gè)廠(chǎng)家的鱟試劑(靈敏度為0.25 EU/ml),按《中國藥典》2005年版二部附錄的細菌內毒素檢查法進(jìn)行試驗,測定用BET水制成的內毒素標準溶液的反應終點(diǎn)濃度的幾何平均值(Es)和用供試品稀釋液制成的內毒素溶液的反應終點(diǎn)濃度的幾何平均值(Et)。

　　取3批注射用葛根素(批號:08020301,200711303,07121101)各1瓶,分別加BET水適量溶解,制成50 mg/ml的供試品原液,再用BET水稀釋制成濃度為1.5 mg/ml的供試品稀釋液,用BET水和供試品稀釋液將細菌內毒素工作標準品稀釋成2.00 λ、1.00 λ、0.50 λ、0.25 λ濃度的BET水系列細菌內毒素溶液和供試品稀釋液系列細菌內毒素溶液,每一稀釋濃度重復4管,同時(shí)用上述供試品稀釋液和BET水各做2管陰性對照管,按公式計算BET水和供試品稀釋液反應終點(diǎn)濃度的幾何平均值(Es和Et),Es=lg-1(∑Xs/4),Et=lg-1(∑Xt/4),結果見(jiàn)表3。

　　表 3 注射用葛根素的正式干擾試驗結果

　　Tab.3 The results of interference test of Puerarin for Injection

　　由表3結果可知,2 λ管均為陽(yáng)性,0.50 λ、0.25 λ管均為陰性,對于λ=0.25 EU/ml的2組鱟試劑的Es分別為0.25 EU/ml、0.35 EU/ml,Es均在0.5λ～2.0 λ范圍內,3批注射用葛根素測得的Et均在0.5 λ～2.0 λ范圍內,Et和Es的比值在0.5～2.0范圍內,說(shuō)明注射用葛根素在1.5 mg/ml或以下濃度的溶液對兩個(gè)不同廠(chǎng)家的鱟試劑與內毒素的反應無(wú)增強或抑制的干擾作用,符合《中國藥典》2005年版二部對細菌內毒素檢查有效性的規定,因此可以確定注射用葛根素的最大無(wú)干擾濃度為1.5 mg/ml。

　　2.6 注射用葛根素的細菌內毒素檢查

　　取9批注射用葛根素樣品,分別根據“2.5”項下方法制成供試品稀釋液,使用λ=0.25 EU/ml的兩個(gè)廠(chǎng)家的鱟試劑進(jìn)行細菌內毒素檢查,并用此稀釋液將細菌內毒素工作標準品稀釋為2 λ的溶液,作為供試品的陽(yáng)性對照,另外以細菌內毒素檢查用水建立陽(yáng)性對照和陰性對照。

　　按《中國藥典》2005年版二部細菌內毒素檢查法檢查,結果見(jiàn)表4。

　　由表4結果可知,陰性對照管(NC)均為陰性,供試品陽(yáng)性對照管(PPC)和陽(yáng)性對照管(PC)均為陽(yáng)性,實(shí)驗有效;供試品管(NPC)均為陰性,表明樣品中未檢出細菌內毒素,9批注射用葛根素的細菌內毒素檢查均符合規定。

　　3 結論

　　3.1 無(wú)干擾濃度確定

　　干擾試驗目的是評價(jià)樣品濃度對鱟試劑與內毒素凝集反應的干擾程度及干擾性質(zhì),初步篩選出對細菌內毒素檢查無(wú)干擾的樣品濃度范圍。

　　本品通過(guò)將注射用葛根素稀釋至1.5 mg/ml或以下濃度,消除對鱟試劑凝集反應的干擾。

　　3.2 鱟試劑的影響

　　不同廠(chǎng)家的鱟試劑由于生產(chǎn)工藝、質(zhì)量參數等方面有一定差異,其抗干擾能力存在差異。

　　因此,本實(shí)驗采用2個(gè)不同廠(chǎng)家的鱟試劑對3個(gè)批號的樣品進(jìn)行實(shí)驗。

　　從正式干擾試驗結果可見(jiàn),樣品稀釋至1.5 mg/ml濃度時(shí),Es或Et均在0.5 λ～2.0 λ范圍之內,可認為注射用葛根素在該濃度下不干擾細胞內毒素檢查。

　　3.3 檢查結果

　　用兩個(gè)廠(chǎng)家鱟試劑與9批樣品進(jìn)行細菌內毒素檢查,樣品中細菌內毒素限量均在0.17 EU/mg限值以下。

　　因此,注射用葛根素采用限值0.17 EU/mg進(jìn)行細菌內毒素檢查法代替熱原檢查法是可行的。

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