點(diǎn)擊化學(xué)及其在生物醫學(xué)領(lǐng)域中應用探析

　　目前，點(diǎn)擊化學(xué)法以其獨特性被制備藥物釋放載體領(lǐng)域的科學(xué)家所重視。點(diǎn)擊化學(xué)及其在生物醫學(xué)領(lǐng)域中的應用是怎樣的?

　　點(diǎn)擊化學(xué)法主要由諾貝爾化學(xué)獎獲得者Sharpless于2001年提出，其以組合化學(xué)為基礎，經(jīng)過(guò)一系列革命性變化的合成方法，為一種新型的快速合成大量化合物方法。由于其具備反應條件溫和、產(chǎn)物收率高、高度選擇性、產(chǎn)物速率快、產(chǎn)物易分離等優(yōu)點(diǎn)，使得其在各種用途的生物醫用領(lǐng)域中得到廣泛應用，并為其提供較多便利，逐漸受到國內、國外科學(xué)家的關(guān)注。為更加深入地了解點(diǎn)擊化學(xué)法在生物醫學(xué)領(lǐng)域中的應用效果，現綜述如下。

　　1 點(diǎn)擊化學(xué)概述

　　點(diǎn)擊化學(xué)被稱(chēng)作鏈接化學(xué)、動(dòng)態(tài)組合化學(xué)，屬于一個(gè)模塊合成概念，為一種選用易得原料，經(jīng)過(guò)可靠性、模塊化、高選擇性、高效率的化學(xué)轉變，進(jìn)而實(shí)現碳雜原子連接(C-S-C)，通過(guò)應用低成本快速合成各類(lèi)新化合物組合化學(xué)方法，突破傳統有機合成，為目前化學(xué)領(lǐng)域發(fā)展較顯著(zhù)的一個(gè)趨勢。

　　點(diǎn)擊化學(xué)具備的優(yōu)異特征可使應用“分子裁剪”手段模塊組合成復雜化合物，主要包括樹(shù)枝狀分子、星形聚合物、梳形聚合物、糖類(lèi)衍生物及蛋白質(zhì)及生物雜化物等生物醫學(xué)材料。

　　2 點(diǎn)擊化學(xué)法及其在生物醫學(xué)領(lǐng)域中的應用

　　2.1 應用至合成基因載體領(lǐng)域

　　研究指出，臨床已將點(diǎn)擊化學(xué)法應用到合成基因載體領(lǐng)域中，且在高轉染效率與低細胞毒性的基因載體中已經(jīng)獲得一定進(jìn)展。應用電極化學(xué)反應合成法，主要將聚天冬酰胺作為基礎，成分主要以含有雙硫鍵聚乙烯亞胺衍生物P為主，并以其為載體，作為非病毒基因載體的研究。研究時(shí)，使用已合成的疊氮管能化聚合含有雙硫鍵作為載體，單炔終止予聚乙烯亞胺;點(diǎn)擊化學(xué)反應合成后，主鏈為聚天冬酰胺，側鏈為聚亞胺作，有研究顯示，PXSS-PEis可和質(zhì)粒DNA與濃縮DNA互相結合，之后形成納米粒子。還有體外試驗研究表明，高分子刷被降解后，不僅具備低細胞毒性，而且具備轉染活性，表明在基因載體領(lǐng)域中，這種還原可降解分子刷發(fā)揮著(zhù)潛在作用。

　　2.2 應用至藥物釋放載體領(lǐng)域

　　藥物載體不僅在藥物釋放體系中發(fā)揮著(zhù)重要作用，而且還對藥效產(chǎn)生決定性作用。點(diǎn)擊化學(xué)法以其獨特性被制備藥物釋放載體領(lǐng)域的科學(xué)家所重視。臨床研究指出，通過(guò)合成一種疊氮修飾嵌段共聚物，阿霉素-葡萄糖酸酸前體藥物與人類(lèi)β-葡萄糖醛酸酶結合后可互相產(chǎn)生作用，加快惡性腫瘤細胞增長(cháng)。

　　與預先經(jīng)疊氮修飾的嵌段共聚物結合后，兩者之間耦合率約為95%。結合后的藥物嵌段共聚物會(huì )自發(fā)性形成膠束，具備單分散、形態(tài)小的特點(diǎn)。將其放置到37℃環(huán)境及存在β-葡萄糖醛酸鎂的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)5d后，約會(huì )釋放出40%的藥物。置于無(wú)酶環(huán)境下，則膠束內藥物釋放率不足5%。通過(guò)進(jìn)一步探討，結果顯示膠束載體不會(huì )給細胞產(chǎn)生毒性，在酶相應性癌癥治療領(lǐng)域內該一基因運輸載體具有潛在性應用。

　　2.3 應用至熒光標記領(lǐng)域中

　　在醫療檢測、藥物探測及生物技術(shù)領(lǐng)域內，生化分析物熒光標記技術(shù)為一種主導分析法，主要具備主導作用。報道指出，進(jìn)行點(diǎn)擊化學(xué)反應主要對3-疊氮香豆素的聚乙二醇和炔基修飾的牛血清白蛋白應用端基。經(jīng)過(guò)分析后，首先可將其合成一系列端基，主要為3-疊氮香豆素聚乙二醇，蛋白質(zhì)模型主要應用炔基修飾的牛血清白蛋白，應用點(diǎn)擊化學(xué)法發(fā)生反應之后，即可標記蛋白質(zhì)原位熒光。將熒光基團接入，使用體積排阻色譜，可準確監測乙二醇和牛血清白蛋白反應程度。

　　還有研究指出，對細胞熒光進(jìn)行檢測時(shí)應用新型免疫熒光標記法，最終可合成兩種化合物，其中一種化合物為6-疊氮-乙酸琥珀酰亞胺活性酯;另一種化合物為4-乙炔基-N-乙基-1，8-萘酰亞胺。經(jīng)過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)熒光顯色反應后，可形成一種新型免疫分析法，在細胞水平方面，表明同時(shí)使用該種方法、傳統抗體標記技術(shù)及生物素-鏈霉親和素免疫熒光檢測系統，信號不會(huì )互相干擾且檢測靈敏度相同，在未來(lái)免疫研究中，其具備廣闊的發(fā)展潛力和廣泛的應用前景。

　　2.4 應用至藥物設計領(lǐng)域內

　　在生物科學(xué)領(lǐng)域內，點(diǎn)擊化學(xué)在其中應用領(lǐng)域較廣泛。有研究指出，通過(guò)應用原位點(diǎn)擊化學(xué)反應，使用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，能夠找到一種合成乙酰膽堿酯酶抑制劑方法。經(jīng)過(guò)分析后，能夠將疊氮和炔構建塊乙酰膽堿酯酶孵育液，快速找到4個(gè)乙酰膽堿酯酶誘導疊氮和炔構建塊形成環(huán)加成反應產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究證實(shí)，以上4種產(chǎn)物具備較強的乙酰膽堿酯酶抑制活性。

　　3 展望

　　點(diǎn)擊化學(xué)模塊自被提出以來(lái)，對藥物發(fā)現、生物技術(shù)領(lǐng)域均產(chǎn)生較大影響。目前，點(diǎn)擊化學(xué)應用比較廣泛的為Cu(Ⅰ)催化端基炔與疊氮化物Huisgen偶極環(huán)加成反應(CUAAC)，雖然CUAAC在區域具有較高的選擇性和較快的反應速度，但在終產(chǎn)物內依然會(huì )存在微量銅鹽。因此，研究者開(kāi)發(fā)出一種帶有親和標記的Cu(Ⅰ)催化劑，其能夠從反應混合物中快速分離，且能夠再生，另外，對體內應用而言，存在的過(guò)渡金屬(如銅鹽)會(huì )給人體細胞與細菌產(chǎn)生毒性。為不增加銅鹽含量，研究者開(kāi)發(fā)出一種新型基于炔基疊氮連接法，制備出一種環(huán)辛炔衍生物，和疊氮基團聯(lián)合后形成變形促進(jìn)環(huán)加成反應。

　　綜上所述，在生物醫學(xué)領(lǐng)域中，點(diǎn)擊化學(xué)法為其中比較強大的合成工具，且在該領(lǐng)域內發(fā)揮著(zhù)十分重要的作用。但其還處于發(fā)展階段，一些問(wèn)題尚未解決，需要加大研究力度，最大限度將其潛在性?xún)r(jià)值充分挖掘出來(lái)。

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