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質(zhì)子泵抑制劑應用趨勢與監護
質(zhì)子泵抑制劑是一類(lèi)抑制胃酸分泌藥，不了解那是什么樣的一種物質(zhì)就跟小編一起來(lái)看看吧，下面是小編搜集整理的一篇關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑方面的研究，歡迎閱讀參考。
前言
質(zhì)子泵抑制劑的特異性和非競爭性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節---胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶,自血漿進(jìn)入胃壁細胞,聚集在強酸性分泌小管中，轉化為活性次磺酰胺化合物，與質(zhì)子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價(jià)結合形成二巰鍵，抑制中樞和外周所介導的酸分泌。自第一代藥品奧美拉唑于1988年在瑞士上市以來(lái)，經(jīng)過(guò)近30年的臨床實(shí)踐,已成為酸相關(guān)疾病(胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍應激性出血、胃食管反流病、根除幽門(mén)螺桿菌感染、上消化道出血、胃靜脈曲張、佐林格-埃利森綜合征)的首選藥。數以?xún)|計的臨床病例證明，PPI是一類(lèi)相對比較安全的藥物[1].
然而，伴隨PPI應用人群的不斷擴大，新發(fā)、嚴重的不良反應逐步顯現，其潛在風(fēng)險和不合理應用現象日益突出，尤其是過(guò)度使用問(wèn)題，表現在用藥范圍(超適應證，手術(shù)、藥物、應激性潰瘍和出血預防性應用)、藥物選擇、給藥途徑與時(shí)間、劑量、療程、不良反應和用藥監護等方面。
1PPI臨床應用趨勢與主要問(wèn)題
依據《合理用藥監測系統》(全國909家三甲醫院)數據顯示:2010年全國藥品銷(xiāo)售總金額1142.6億元(化學(xué)藥品種數為2174種);2011年總金額為1458.4億元(化學(xué)藥品種數為2203種);2013年全國消化系統用藥金額為267.5億元,品種數為395種，其中PPI有6種，銷(xiāo)售金額67.8億元，占消化系統用藥總金額的25.3%.其中，泮托拉唑、奧美拉唑分別排序于全部藥品應用排序中的第6位、第13位。
1.1PPI臨床應用趨勢
從PPI在2010-2014年國內4年中的應用頻率和應用金額看，口服制劑相對于注射劑而言，增長(cháng)迅猛。其中奧美拉唑2013年的應用頻率相對于2010年增長(cháng)23%,泮托拉唑增長(cháng)79%,而埃索美拉唑和蘭索拉唑增長(cháng)迅速,分別為975%和4939%.在用藥金額上,增速亦是如此,奧美拉唑2013年的應用金額與2010年持平,泮托拉唑增長(cháng)62%,而埃索美拉唑和蘭索拉唑分別增長(cháng)927%和4309%.上述趨勢說(shuō)明：①PPI的臨床應用增長(cháng)迅猛。②埃索美拉唑和蘭索拉唑的應用(應用頻度和金額)增長(cháng)數倍或數十倍，增幅極快，是在任何藥品中所罕見(jiàn)的。③注射途徑的增速遠遠高于口服途徑，絕大部分是應用在預防性用藥(應激性出血和潰瘍、藥物性黏膜損傷)，而非治療酸相關(guān)性疾病，說(shuō)明臨床PPI超適應證應用極為嚴重。④雷貝拉唑因無(wú)注射劑型，增速不甚突出。
1.2PPI臨床應用的主要問(wèn)題
研究顯示：全球每年因應用PPI耗費極大，約為70億英鎊[2],其中70%為非臨床應用指征.在澳大利亞、愛(ài)爾蘭和英國接受PPI治療的患者中，分別有63%,33%和67%并不符合用藥標準[3-4],國內亦是如此[5-7].門(mén)診處方中,符合PPI適應證者不足40%.因此，合理使用PPI成為關(guān)鍵的問(wèn)題。
早在2008年，英國醫學(xué)雜志曾發(fā)表專(zhuān)論，呼吁醫師不要過(guò)度處方PPI,文中指出，25%~70%的PPI處方適應證掌握不當,其中>90%是用于消化不良患者，僅此一項全球每年增加不必要的支出高達20億英鎊[8].2011年2月,權威報導評價(jià)服用阿司匹林預防心肌梗死等動(dòng)脈不良事件聯(lián)合服用PPI預防消化道出血的藥效和經(jīng)濟學(xué)結果，對于消化道出血風(fēng)險處于平均水平的男性服用阿司匹林同時(shí)聯(lián)合PPI并無(wú)更好的效價(jià)比，可能更適合選擇性應用于消化道出血風(fēng)險較大的患者[9].
1.2.1超適應證應用超適應證應用主要表現在預防上，預防性應用PPI主要是為預防急性胃腸黏膜病變和應激性潰瘍、出血的發(fā)生，包括抗血小板藥、非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素等藥所致的相關(guān)性胃腸黏膜損害、應激性潰瘍、手術(shù)、全身麻醉所致酸吸入綜合征等預防。但預防時(shí)機、指征、條件、劑量和風(fēng)險高危期一定要適宜、恰當。
對預防手術(shù)刺激的應激性出血，術(shù)后進(jìn)食可滿(mǎn)足營(yíng)養者，食物可以中和胃酸，應鼓勵患者盡早進(jìn)食，以中和胃酸和增強胃腸屏障功能。大面積腦梗死、腦外傷、腦出血、顱內感染者可以引起腦水腫和顱腦內壓升高，影響下丘腦、腦干和邊緣系統，通過(guò)神經(jīng)內分泌和消化系統作用，破壞胃壁、十二指腸黏膜的屏障與攻防平衡，引起廣泛性黏膜病變、潰瘍和出血，應在高危期給予PPI短期預防。
1.2.2超劑量和超療程應用Meta分析顯示:大劑量PPI治療消化性潰瘍的療效并非優(yōu)于小劑量PPI,7項文獻納入1157例患者分析結果顯示:與非大劑量PPI組相比，大劑量PPI組(80mg靜脈注射，序貫8mg/h靜脈滴注72h)，患者在出血率(OR=1.30)，手術(shù)干預率(OR=1.49)，死亡率(OR=0.89)3項指標上,無(wú)統計學(xué)差異;亞組分析顯示：初次內窺鏡檢查時(shí)，新近出血癥狀的嚴重程度、PPI的給藥途徑和劑量對總體預后影響極小[10].
美國FDA曾多次發(fā)出警告：要求醫師盡量采取小劑量、短療程，小劑量仍可獲與高劑量同等療效，不僅不良反應(感染、腫瘤、肝腎毒性、酸反跳、高胃泌素血癥、息肉)顯著(zhù)減少，同時(shí)具重要的藥物經(jīng)濟學(xué)意義。大量資料證明，PPI在服用6個(gè)月內是較安全的。對非處方藥的使用，美國FDA要求1個(gè)療程不超過(guò)14d,1年內不超過(guò)3個(gè)療程[11].
1.2.3溶劑選擇不適宜PPI具有相同硫酸�；讲⑦溥蚪Y構，穩定性易受酸度、溫度、光線(xiàn)、金屬離子等多因素影響[12],奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑注射劑僅用氯化鈉注射液或專(zhuān)用溶劑溶解，不宜應用酸性較強的溶劑，且須在溶解后4h用畢。但泮托拉唑鈉注射液的穩定環(huán)境為pH9.5~11.0,如以氯化鈉注射液(pH4.5~7.5)為溶劑,溶液可在20min內色澤變?yōu)闇\紅色，應適當調整專(zhuān)用溶劑，并在4h內滴畢[13].且不宜與氯化鉀注射液混合，不宜與多藥液體混合，以避免效價(jià)降低。
1.2.4服用時(shí)辰不正確質(zhì)子泵分為“活性泵”和“靜息泵”,分別存在于分泌小管腔內壁細胞膜上或胃壁細胞漿內，兩者依據胃壁細胞的活性狀態(tài)相互循環(huán)轉化，當進(jìn)餐刺激胃壁細胞處于活性狀態(tài)時(shí)，大部分靜息泵轉變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮泌酸功能，并使活性泵數量增多。PPI僅對活性泵有作用而對靜息泵無(wú)作用，其抑酸作用的強弱取決于作用底物---活性泵的數量，食物攝入所產(chǎn)生的刺激可使胃壁細胞興奮，促使大量?jì)錉顟B(tài)的質(zhì)子泵進(jìn)入細胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵數量增加10倍[14],也使PPI有足夠的作用底物.
單純增加PPI劑量并非增加效果和持續時(shí)間[15],若大劑量時(shí)宜分2次(早、晚餐)給藥,機制在于：①分次給藥可以增加PPI捕獲活性泵的幾率。②單劑量PPI已能達到所期望的胃內pH,增加劑量則只對胃內升高效果顯著(zhù)，但并非延長(cháng)作用持續時(shí)間，不及增加給藥次數。③人1日3餐，有至少3次活化泵的機遇，可使PPI有更多的作用底物。④重復給藥可提高PPI的生物利用度。
鑒于PPI為前體藥，需要在酸性環(huán)境中活化，同時(shí)60%~70%的質(zhì)子泵活化出現在餐后，即質(zhì)子泵最活躍之時(shí)，僅約5%出現在空腹時(shí)，最佳服藥時(shí)間是餐前0.5h.益處在于：①PPI血漿達峰時(shí)間(30min)短，餐前0.5h服用，PPI的血漿濃度高，同時(shí)進(jìn)餐刺激泵活化，使血漿藥物峰濃度與活性泵峰量的時(shí)間平行。服用PPI時(shí)間過(guò)早，質(zhì)子泵未被激活而藥物已經(jīng)大部分消除;服用時(shí)間過(guò)晚，質(zhì)子泵激活時(shí)藥物尚未被吸收，血漿濃度和作用強度均未達峰。但奧美拉唑宜在餐前1h服用，因食物可減少奧美拉唑吸收達33%~50%.②PPI不耐酸為腸溶制劑，服藥時(shí)不宜嚼碎。③部分PPI(奧美拉唑、埃索美拉唑)有“酸突破現象”,即在夜間(晚22時(shí)~凌晨6時(shí))可出現超過(guò)1h的胃內pH≤4.0,同時(shí)質(zhì)子泵的再生時(shí)段主要在夜間，因此，睡前服用PPI抑酸效果不明顯，若加用H2受體阻斷劑(雷尼替丁150mg)可顯著(zhù)提高治療效果[16].④與抗酸劑聯(lián)合應用,可降低其生物利用度，這是因為抗酸劑可增加胃酸度，妨礙PPI的溶解，如需合用兩類(lèi)藥應至少間隔30min.
2質(zhì)子泵抑制劑的臨床應用監護
2.1監護和篩選預防性用藥的指征
無(wú)明顯酸相關(guān)癥狀的消化不良者可應用助消化藥或促胃腸動(dòng)力藥;胃酸過(guò)多者可應用胃黏膜保護劑、抗酸劑克服;一般手術(shù)無(wú)風(fēng)險存在者或可進(jìn)食者(無(wú)術(shù)后禁食)不宜應用PPI.
依據各國指南，可考慮預防性應用PPI的臨床指征包括[17-18]:①具有圍術(shù)期高危因素之一(機械通氣≥48h,凝血功能障礙者，如血小板計數≤50×109/L或國際標準化比值≥1.5)，預防性應用PPI,盡可能涵蓋出血危險期，渡過(guò)風(fēng)險期應即停用。②手術(shù)持續時(shí)間≥4h、應急狀態(tài)時(shí)并發(fā)急性黏膜損傷、胃手術(shù)后引起的上消化道出血者。③重癥疾�。耗X出血、顱腦外傷、嚴重創(chuàng )傷(創(chuàng )傷積分≥16)、燒傷(面積≥35%)、ICU監護時(shí)間≥7d、脊髓損傷、膿毒癥、臟器移植、肝腎衰竭、重度黃疸、多器官衰竭、合并休克或持續低血壓、重癥急性胰腺炎。④全身麻醉及大手術(shù)后昏迷患者以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者。⑤長(cháng)期服用抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、大劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松劑量≥0.5mg/(kg·d)或氫化可的松≥250mg/d以上)可能引起潰瘍和出血的高危人群和時(shí)段。⑥1年內有消化道出血史者;或潛血時(shí)間≥6d.⑦胃內低pH者(pH≤1.3)。⑧高齡者(≥65歲)。
2.2采用短程、適量給藥
應激性潰瘍和出血的高風(fēng)險期集中在原發(fā)疾病初始的3~5d內，少數人可遷延至2周，一旦風(fēng)險解除，無(wú)須長(cháng)程持續應用。①盡早給術(shù)后患者進(jìn)食，以中和胃酸和建立胃腸黏膜的保護屏障。②預防性用藥一般每日1次，老年肝功能異常、大量失血、嚴重創(chuàng )傷、重大手術(shù)者必須維持胃內pH4.0~6.0者,則可補充1次或每日2次給藥.③高危人群預防應激性潰瘍發(fā)生，口服常規劑量PPI每日1次即可，不能口服給藥者方可考慮靜脈用藥。④術(shù)前預防可在擬定術(shù)前1d內給藥;對于存在兩個(gè)以上高危因素的危重癥患者建議靜脈給予PPI,以使胃內pH迅速上升至4.0以上.⑤預防用藥療程以患者停止機械通氣、可耐受腸內營(yíng)養、臨床癥狀開(kāi)始好轉、臨床出血風(fēng)險降低或轉出重癥監護病房為限，但對于存在高胃酸分泌情況(如頭顱手術(shù)、嚴重燒傷面積≥30%等)患者，建議用藥至能進(jìn)食滿(mǎn)足所需營(yíng)養時(shí)停藥，避免無(wú)必要的長(cháng)程用藥。
2.3規避禁忌證
�、貾PI對妊娠期婦女及兒童的安全性尚未確立，對妊娠及哺乳期婦女、兒童禁用。②PPI可掩蓋胃癌癥狀，對疑有惡性腫瘤伴發(fā)胃潰瘍者，必須排除惡性病變后再用，以免誤診。③對有藥物過(guò)敏史者及高齡者慎用。④奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑服后偶見(jiàn)疲乏、嗜睡、視物模糊、意識模糊的反應。因此，對司機、高空作業(yè)、精密儀器操作者慎用，或提示在服后休息6h后再從事工作。
3監護質(zhì)子泵抑制劑應用中的風(fēng)險
3.1骨與骨關(guān)節損傷
長(cháng)程、高劑量應用PPI,通過(guò)抑酸和抑制鈣吸收，可使骨折(髖、腕、股骨、脊椎)風(fēng)險和數量增高，且老年患者發(fā)生率更高，并降低骨密度[19],導致骨折和骨質(zhì)疏松癥[20],其與劑量、用藥時(shí)間密切相關(guān)。PPI所致骨與關(guān)節的風(fēng)險機制在于：①破壞胃/十二指腸的酸性環(huán)境，間接影響鈣的吸收，使血鈣、血鐵降低。②鈣長(cháng)期吸收不足將引起血鈣降低，負反饋刺激甲狀旁腺素釋放，促進(jìn)破骨細胞所介導的骨質(zhì)吸收。③破骨細胞與質(zhì)子泵有關(guān)，破骨細胞的活性直接受PPI的影響，PPI可使破骨細胞骨吸收功能降低[21].
一項病例對照研究探索PPI與髖骨骨折的關(guān)系，結果發(fā)現接受PPI治療超過(guò)1年者髖骨骨折發(fā)生率為4.0/1000人年，而未接受PPI治療患者髖骨骨折發(fā)生率為1.8/1000人年，在校正潛在混雜因素之后，接受PPI治療超過(guò)1年的人群中接受PPI治療與髖骨骨折相關(guān)性依舊顯著(zhù)[OR=1.44,95%CI(1.30,1.59)][22].研究同時(shí)發(fā)現PPI劑量和持續時(shí)間與髖骨骨折風(fēng)險存在劑量-效應關(guān)系，且女性比男性的劑量-效應關(guān)系更加明顯。研究發(fā)現在接受PPI治療超過(guò)7年的人群中，骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險有上升趨勢，且高于H2受體阻斷劑[23].美國一項研究入組61806例女性受試者(其中3396例服用PPI,10016例服用H2受體阻斷劑)，隨訪(fǎng)1005126人年的結果顯示：共發(fā)生21247例骨折(其中1500例髖關(guān)節骨折、4881例前臂或腕部骨折、2315例脊柱骨折),多變量分析結果發(fā)現：應用PPI者發(fā)生骨折的風(fēng)險(OR)，髖部為1.00,前臂或腕部1.26,脊柱1.47,總體風(fēng)險1.25,而H2受體阻斷劑總體骨折風(fēng)險僅為1.08[24].
3.2影響營(yíng)養吸收與代謝障礙
3.2.1低鎂血癥應用PPI3個(gè)月以上有發(fā)生低鎂血癥的風(fēng)險，嚴重時(shí)表現為手足搐搦、譫妄、驚厥、癲癇發(fā)作、心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速和心電圖QT間期異常等.對需長(cháng)期治療者,尤其是聯(lián)合應用地高辛、利尿劑或其他可致低鎂血癥藥品時(shí)，應及時(shí)監測和補充鎂劑(門(mén)冬酸鉀鎂)，美國FDA[25]于2012年、國家食品藥品監督管理總局于2013年分別發(fā)布警告：應在治療前、中監測血鎂，必要時(shí)停用PPI.
鎂在腸道通過(guò)被動(dòng)擴散、主動(dòng)轉運兩種機制吸收。目前PPI引起低鎂血癥的機制尚不明確，推測可能包括：①PPI導致胃腸道鎂丟失。②PPI影響酸分泌小管腔內的酸度，影響腸道對鎂吸收與轉運[26].③腸道pH變化或膜瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道(TRPM6/7)雜合子攜帶者干擾通道對鎂離子的主動(dòng)轉運作用所致[27].
3.2.2維生素B12缺乏維生素B12和其他營(yíng)養元素的吸收障礙可能源于胃黏膜萎縮和胃酸缺乏。
上段小腸對胃酸吸收的減少導致胃腸道細菌的過(guò)度增殖，從而使維生素B12的消耗增加。目前多數研究均證明PPI會(huì )阻礙結合蛋白中維生素B12的吸收[28].一項研究論證抑酸和老年人(65歲以上)維生素B12缺乏之間的關(guān)系，發(fā)現長(cháng)期使用PPI的人群維生素B12缺乏的風(fēng)險比短期使用H2受體阻。斷劑或PPI的大為增加[OR=4.45,95%CI(1.47,13.34)][29].一項前瞻性定群研究中，131例患者接受長(cháng)期PPI/H2受體阻斷劑治療卓-埃綜合征。研究數據表明長(cháng)期使用奧美拉唑患者(平均治療4.5年)血清維生素B12水平有所下降[30].
3.2.3鐵元素缺乏長(cháng)期服用PPI使胃酸分泌不足甚至缺乏，導致鐵元素吸收障礙[28].有自主副交感神經(jīng)切斷術(shù)、胃切除術(shù)、萎縮性胃炎病史的患者更易出現缺鐵性貧血。
3.3導致感染3.3.1肺部感染PPI導致肺部感染與3個(gè)因素有關(guān)：①通過(guò)抑酸使胃內pH升高，原本不利于細菌寄居的強酸性環(huán)境被破壞，細菌在胃內定植和過(guò)度繁殖，進(jìn)而通過(guò)反流或誤吸導致肺部感染。②H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁細胞,也存在于呼吸道的腺體細胞，PPI通過(guò)改變這些腺體所分泌的黏蛋白的pH,有利于呼吸道細菌的定植，增加肺部感染的風(fēng)險。③PPI降低中性粒細胞及自然殺傷細胞的活性，降低人體免疫功能，增加感染風(fēng)險[31].尤其是近期采用PPI治療者感染風(fēng)險更大[OR=3.1,95%CI(4.0,7.1)].目前臨床研究和Meta分析得出PPI增加院外獲得性肺炎(CAP)和醫院獲得性肺炎(HAP)風(fēng)險的結論[32].
3.3.2艱難梭狀芽孢桿菌感染胃腸道黏膜及其擁有的正常菌群可通過(guò)復雜機制(占位、屏障、抑菌、免疫等)防止局部和全身感染的發(fā)生，PPI的長(cháng)期使用可破壞這一保護機制，引起感染。PPI引起腸道感染的機制包括：①PPI抑制胃酸分泌，失去胃酸的非特異性保護，導致胃腸道細菌群過(guò)度生長(cháng)繁殖。②在低胃酸情況下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶徹底消化降解，腸道中未被吸收的營(yíng)養物質(zhì)，尤其是蛋白質(zhì)類(lèi)增加將促進(jìn)某些細菌的生長(cháng)，從而改變腸道正常菌群結構。③PPI延長(cháng)胃排空時(shí)間和降低胃黏液黏度，削弱胃腸道的自我保護能力，增加胃腸道感染風(fēng)險。PPI導致的腸道菌群失調是感染性腹瀉的高危因素，尤其是院內艱難梭菌感染性腹瀉(CDAD)[33].且抑酸強度與艱難梭菌感染風(fēng)險之間呈劑量-效應關(guān)系，長(cháng)程應用PPI可使艱難梭狀芽孢感染復發(fā)[34].
國外對1166例應用甲硝唑和萬(wàn)古霉素治療的艱難梭菌感染患者進(jìn)行調研，其中527例(45.2%)曾在診斷后14d內服用過(guò)PPI.使用PPI的艱難梭菌感染復發(fā)率為25.2%,而非使用PPI者為18.5%(校正HR=1.42),尤其80歲以上和不針對艱難梭菌感染選用抗菌藥者(OR=1.71)的復發(fā)風(fēng)險更高[35].一項系統性回顧研究納入126999例患者，證實(shí)CDAD與PPI治療有關(guān)[36],但OR低于其他腸道感染[OR=2.05,95%CI(1.47,2.85)].
3.3.3自發(fā)性腹膜炎肝纖維化腹水時(shí),腸壁水腫通透性增高，腸蠕動(dòng)減慢，腸道屏障作用減弱，細菌從腸道移位至腹腔并繁殖，同時(shí)PPI削弱胃腸道屏障功能，在自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生中起著(zhù)推波助瀾的作用。多元統計分析顯示，使用PPI是自發(fā)性腹膜炎獨立危險因素[OR=4.3,95%CI(1.3,11.7)][37].Meta分析結果也支持PPI使用可增加腹膜炎的風(fēng)險[OR=2.8,95%CI(1.8,4.2)][38].
3.4急性間質(zhì)性腎炎(AIN)
PPI致AIN發(fā)生率約為1%,可能為PPI的類(lèi)效應。一項研究納入新西蘭自2005-2009年的572661例初始使用PPI且無(wú)腎病者,對最后確診為AIN的46例患者，以及經(jīng)出院診斷或死亡報告擬診為AIN的26例患者進(jìn)行統計學(xué)分析。依據72例AIN患者的年齡和性別，每位患者匹配10例對照，對其進(jìn)行病例對照研究。根據入組前服用PPI的時(shí)間將患者分為3組：目前服藥者(30d內服用PPI)、近期服藥者(入組前30~90d內服用PPI)、既往服藥者(入組前30~90d以上服用PPI)。分析結果顯示，在確診的46個(gè)病例中，比較暴露組和對照組，目前服藥與既往服藥的未調整OR為5.16[95%CI(2.21,12.05)];加入未確診的26個(gè)病例一起分析，結果也是一致的，即目前服用PPI比既往服用者患AIN的風(fēng)險大[39].
3.5心律失常
PPI可致心律失常,并干擾血管內一氧化氮的產(chǎn)生，從而導致心臟病風(fēng)險增加[40].病例對照研究表明，與對照組比較，PPI可使病灶性心律失常增加[OR=3.6,95%CI(1.2,11.1)],病灶性房性心動(dòng)過(guò)速增加[OR=4.5,95%CI(1.3,15.7)],右室流出道室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率增加[OR=4.5,95%CI(0.89,13.9)][41].泮托拉唑可加重缺血引起的心律失常，誘導室性心律失常[42].
3.6胃與結直腸癌
PPI通過(guò)生理負反饋作用可誘發(fā)高胃泌素血癥，長(cháng)期使用PPI患者的血清胃泌素水平較未使用PPI患者升高2~6倍，進(jìn)而增加胃癌、結直腸癌發(fā)生風(fēng)險[43].
質(zhì)子泵抑制劑(Protonpumpinhibitors,PPI)是一類(lèi)抑制胃酸分泌藥，其特異性和非競爭性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節---胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶,自血漿進(jìn)入胃壁細胞,聚集在強酸性分泌小管中，轉化為活性次磺酰胺化合物，與質(zhì)子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價(jià)結合形成二巰鍵，抑制中樞和外周所介導的酸分泌。自第一代藥品奧美拉唑于1988年在瑞士上市以來(lái)，經(jīng)過(guò)近30年的臨床實(shí)踐,已成為酸相關(guān)疾病(胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍應激性出血、胃食管反流病、根除幽門(mén)螺桿菌感染、上消化道出血、胃靜脈曲張、佐林格-埃利森綜合征)的首選藥。數以?xún)|計的臨床病例證明，PPI是一類(lèi)相對比較安全的藥物[1].
然而，伴隨PPI應用人群的不斷擴大，新發(fā)、嚴重的不良反應逐步顯現，其潛在風(fēng)險和不合理應用現象日益突出，尤其是過(guò)度使用問(wèn)題，表現在用藥范圍(超適應證，手術(shù)、藥物、應激性潰瘍和出血預防性應用)、藥物選擇、給藥途徑與時(shí)間、劑量、療程、不良反應和用藥監護等方面。
參考文獻：
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